冷冻疗法治疗巴雷特食管的疗效的Meta 分析

祝笛 张文哲 夏志青 孙蕾民 通讯作者

（1 浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000；2 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 浙江杭州 310000）

巴雷特食管（BE）是正常食管黏膜远端鳞状上皮细胞向化生柱状上皮细胞的转变。巴雷特食管是目前唯一已知的食管腺癌的组织学前提，其进展为肿瘤的风险与异型增生密切相关。其中胃食管反流是巴雷特食管的危险因素，长期暴露于胃酸反流的食管环境可导致食管黏膜鳞状上皮细胞炎症和增殖，可导致BE化生的发展，并逐步进展为轻度异型增生（LGD）、高度异型增生（HGD）和侵袭性食管腺癌（EAC）。

冷冻疗法是一种通过快速冷却和解冻的循环诱导组织损伤的消融方式，目前多用于巴雷特食管的二线治疗，一些文献已经报道了其对巴雷特治疗的有效性以及良好的安全性[16]。但目前其治疗巴雷特食管的临床研究及病例数相对有限，缺乏1 级证据支持冷冻疗法的推广与应用。本研究旨在评估通过Meta 分析评估冷冻疗法对巴雷特食管的患者根除异型增生及肠化生的疗效。

1 资料与方法

1.1 检索资料

检索策略：以Barrett's esophagus,Cryotherapy 作为英文关键词，在Pubmed、EMBASE、Web of Science、Scopus、Cochrane 数据库中检索相关文献，检索时间限制为数据库建立截至2022 年8 月1 日，我们只纳入了英文期刊。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：（1）研究报道了至少5 名及5 名以上经冷冻治疗的BE 患者。（2）文章内包含有根除异形增生（CE-D）或根除肠化生（CE-IM）有完整数据的文章。（3）接受了至少1 次以上冷冻治疗并进行了内镜随访。（4）结局指标：包括根除异型增生（CE-D）、根除肠化生（CE-IM）、不良反应发生率。

排除标准：（1）缺少关键数据或是无法有效提取数据的文献；（2）动物实验文献；（3）专题报告、综述类和会议类文献。

1.3 文献筛选

由两名研究员独立对文献进行筛选，按照排除标准剔除明显不符合纳入标准的文献，然后通读文献，根据内容展开进一步筛选，实施交叉核对。若结果不相同，经过共同讨论，由第三名研究员决定，提取资料内容主要为文献的一般信息、研究类型、样本数据、样本基本信息（包括性别、病程）、干预方式以及结局等。

1.4 质量评价

用修改的NOS 量表评估工具对纳入的文献进行质量评价。评价内容包括：（1）该研究对社区中普通成年人的代表性程度（基于人口的研究得1 分；随机对照试验和/或多中心研究0.5 分；单中心的医院研究0 分）；（2）队列研究样本数量（大于等于25 得1分，数量16-25 得0.5 分，5-15 记0 分）；（3）治疗前是否有行内镜下黏膜切除术，如有则得1 分，无不得分；（4）是否对不良反应有报道，是则记1 分，否记0分；（5）在评估结果前冷冻治疗的数量，队列有要求最低的冷冻疗法疗程次数，记1 分；报告了冷冻治疗疗程数量的均数或中位数，记0.5 分；没有记录则记0 分；（6）是否有充足的随访，队列的80%被随访，记1 分；队列的60%～79%有随访记0.5 分；队列<60%的随访或随访未报告记0 分；总分大于3 分为高质量研究，总分小于等于3 分为低质量研究。

1.5 统计学分析

采用Stata12.0 软件对结局指标进行Meta 分析，采用率及其标准误合并CRD 和CRIM。使用I2统计量评估各研究的异质性，当各研究之间异质性较小，P>0.05 且I2<50%时，采用固定效应模型分析合并效应量；反之，则选用随机效应模型分析合并效应量。

2 结果

2.1 文献筛选结果及特征

在初次检索中，共筛选出1199 篇文献，根据纳入与排除标准，最终纳入15 项队列试验，文献筛选流程见图1。15 项试验中共包括590 例患者，均为国外研究，研究年限为2011～2022 年，15 项研究的主要特点，见表1。

表1 一般资料提取表

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的质量评价

最终纳入15 项研究均为队列研究，多数为回顾性队列研究，其中11 项的文献经修改NOS 评分量表大于3 分，为高质量研究；剩余7 项研究为低质量研究，见表2。

表2 文献质量评价

2.3 Meta 结果分析

2.3.1 CE-IM。14 篇研究[1-14]报告了冷冻疗法治疗巴雷特食管完全根除肠化生的成功率，共纳入576 例患者。异质性检验结果显示纳入文献异质性较大（I2=79.7%，P<0.05），故采用随机效应模型进行合并效应量分析。Meta 分析结果显示：冷冻疗法治疗巴雷特食管完全根除肠化生的成功率为55%、95% CI（46%～64%），P<0.001]，具有统计学意义（见图2）。

图2 CE-IM 合并效应量森林图

2.3.2 CE-D。15 篇研究[1-15]报告了冷冻疗法治疗巴雷特食管完全根除异型增生的成功率，共590例患者。异质性检验结果显示：纳入文献异质性较大（I2=71.9%，P<0.05），故采用随机效应模型进行合并效应量分析。Meta 分析结果显示冷冻疗法治疗巴雷特食管完全根除异型增生的成功率为82%、95% CI（76%～87%），P<0.001]，具有统计学意义（见图3）。

图3 CE-D 合并效应量森林图

2.3.3 不良反应-狭窄。在不良反应中，多数研究报道了狭窄，其他不良例如出血仅有2 篇文献[3,15]报道，故只对术后狭窄进行效应量合并。共7 篇研究报告了冷冻疗法治疗巴雷特食管狭窄的发生率，共纳入285 例患者。异质性检验结果显示纳入文献异质性较大（I2=69.7%，P=0.003），故采用随机效应模型进行合并效应量分析。Meta 分析结果显示冷冻疗法治疗巴雷特食管狭窄的发生率为9%、95%CI（4%～15%），P=0.001]，具有统计学意义（见图4）。

图4 狭窄合并效应量森林图

2.4 亚组分析

按照异型增生程度高低分别对CE-IM 以及CE-D 两项指标进行亚组分析。亚组分析结果显示，高度异型增生的完全根除肠化生的成功率为53%、95% CI（36%～69%），P<0.001]，具有统计学意义，异质性I2=74.8%，P<0.05）（见图5）。

图5 高度异型增生CE-IM 合并效应量森林图

高度异型增生的完全根除异型增生的成功率为86%，95% CI（78%～93%），P<0.001]，具有统计学意义，异质性I2=59.9%、P<0.05）（见图6）。

图6 高度异型增生CE-D 合并效应量森林图

轻度异型增生的完全根除肠化生的成功率为39%，95% CI（17%～61%），P<0.001]，具有统计学意义，异质性I2=91.6%，P<0.05）（见图7）。

图7 轻度异型增生CE-IM 合并效应量森林图

轻度异型增生的完全根除异型增生的成功率为92%、95% CI（86%～98%），P<0.001]，具有统计学意义，异质性I2=0%，P=0.798）（见图8）。

图8 轻度异型增生CE-D 合并效应量森林图

亚组分析后异质性仍较高，无法充分解释其异质性来源，考虑异质性与临床方面有关。

3 讨论

巴雷特食管是食管腺癌最主要的癌前病变，内镜治疗的目的是降低发生食管腺癌的风险。目前射频消融和冷冻治疗等内镜治疗技术已被证明可以有效地降低异型增生和逆转肠化生[17]。冷冻治疗作为一种新兴的治疗手段，相比于射频消融治疗更易于操作，通过用快速冷却和解冻周期循环诱发组织破坏。目前冷冻治疗多用于未能通过内镜下射频消融治疗（RFA）达到根除异型增生或肠化生的患者。

本次Meta 分析结果显示，15 篇研究中，冷冻疗法治疗巴雷特食管达到完全根除肠化生（CE-IM）以及完全根除异型增生（CE-D）的成功率分别为55%和82%。其中7 篇研究报告了冷冻疗法治疗巴雷特食管术后相关狭窄的发生率，其纳入的285 例患者中，狭窄的发生率为9%。这个结果与既往的冷冻治疗治疗巴雷特食管疗效的meta 分析相近，该文献报道了在接受冷冻治疗后，其76%的患者达到了CE-D，46%的患者达到了CE-IM[18]。该meta 分析共纳入11 项研究共134 名患者，其中8 篇研究为摘要类文献，本文纳入的文献均为全文，数据详细，且纳入了近期发表的文献，患者数量更多，其数据更具有说服力。

本研究仍存在一些不足：（1）本次研究纳入样本偏少，且多数为回顾性队列研究，检验效能偏低；（2）纳入文献中，可能有选择性偏倚的情况；（3）目前冷冻疗法尚未有统一的冷冻剂，操作流程也没有统一的规范，无法得知达到最大疗效的方案，内镜活检、镜下病理读片等人为操作误差，这些可能对研究结果会产生影响，使本研究的结果具有一定局限性。未来的研究应开展前瞻性随机对照研究，探讨内镜下射频消融与冷冻疗法的疗效对比，延长随访时间，多方面观察临床指标，证明其可靠性，为临床采取该种方式治疗巴雷特食管提供充分依据。

综上所述，冷冻疗法在治疗巴雷特食管中有相当的疗效，并且其发生不良反应的比率较低，冷冻疗法可作为RFA 治疗失败的巴雷特食管患者的备选方案。同时应该进行更多具有更严格的纳入标准、治疗方案和随访的高质量研究，为临床治疗方案提供导向作用。