脓毒症的抗凝治疗

陈琳，曹斓馨，张根生*

1.浙江大学医学院附属第二医院重症医学科，浙江杭州 310009；

2.浙江大学医学院附属金华医院神经外科，浙江金华 321000

脓毒症往往伴有凝血功能紊乱,血栓形成风险明显增加[1-2],是静脉血栓栓塞症形成的高危因素。凝血功能障碍进一步恶化可发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),一旦发展为DIC,常常为凝血功能障碍的晚期状态,临床结局不佳；若能早期发现凝血功能异常,进行干预,有望及时阻断脓毒症凝血功能障碍的进展。国际血栓与止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH)提出并更新脓毒症诱导的凝血功能障碍(sepsis-induced coagulopathy,SIC)概念,制定相应诊断标准[3],这些标准为脓毒症患者早期发现凝血功能障碍、早期抗凝治疗及预后疗效评估等研究提供量化指标。鉴于SIC 目前缺乏确切的治疗方案,我们对此作一述评。

1 脓毒症凝血功能障碍及血栓形成

SIC 发病可能机制如下:首先,大量炎症因子产生和释放导致凝血过度激活,血管内皮功能出现障碍[4],血小板活化导致血小板数量下降、凝血酶生成增多、炎症因子和血管性假性血友病因子(von willebrand factor,VWF)分泌增加[5]等,参与凝血功能障碍进展。其次,纤维蛋白溶解受损和抗凝机制(包括纤维蛋白溶解、抗凝因子下降以及抗凝血酶水平降低等)受到抑制[6-7],这些均促进凝血功能障碍[8]。再次,随着对脓毒症炎症和免疫因素的深入研究,“血栓炎症”[9]及“免疫血栓”[10]又进一步深入阐释了SIC 这种独特的凝血功能障碍以及复杂的内在相互作用机制。为此,脓毒症通过外源性途径激活、细胞因子诱导的凝血级联反应、抗凝机制受抑制和纤维蛋白溶解障碍等途径,导致凝血功能障碍、血栓形成等。

鉴于SIC 错综复杂的特点以及脓毒症本身的异质性,这类患者的抗凝时机、抗凝药物以及抗凝方式选择等问题均值得深入探讨。

2 脓毒症凝血功能障碍抗凝治疗

2.1 抗凝时机

抗凝时机一直是SIC 最有争议的话题之一,因为过早和过晚抗凝均可能导致患者不能获益。Zou等[11]研究发现对脓毒症患者给予早期抗凝(即入ICU 后48 h 内)与死亡率降低存在关联,但这项研究缺乏对患者严重程度分级及凝血功能障碍严重程度分级。Kazuma 等[12]研究发现仅在高危亚组中观察到抗凝治疗与死亡率之间的良好相关性(SOFA 评分13-17；调整后的危险比0.601；95%置信区间0.451,0.800),而在低至中度风险的败血症患者亚组中没有观察到。2016 年一项系统性分析发现脓毒症诱导的DIC 患者给予抗凝获益明显[13]。近期,Qi 等[14]研究发现抗凝治疗虽然不改善SIC 的死亡率,但明显促进脓毒症所致DIC 的改善,且不增加出血风险。虽然DIC 时期抗凝仍有获益,但此时可能不能逆转DIC 带来的危重结局,故早期识别凝血功能障碍并适时实施抗凝成为研究重点。随着对脓毒症早期凝血功能障碍的深入研究,Kazuma 等[15]报道日本急救学会(Japanese Association for Acute Medicine,JAAM)对于DIC 系统评分3 分或以上的脓毒症患者开始抗凝治疗,预后更好。ISTH 则推荐,当患者存在SIC 时可启动抗凝治疗[1]。近期Cai 等[16]根据患者的临床和实验室资料,将SIC 患者分为3 级,其中SIC 2 级患者有严重的凝血功能障碍和较差的临床指标及较高的死亡率,但这类患者可以从抗凝治疗中获益；然而,虽然SIC 1 级患者死亡率较SIC 2 级低,但这类患者抗凝治疗不能明显获益,且可能和增高的住院死亡率和28天死亡率有关。故尽管SIC 时期启动抗凝治疗,但SIC 级别不同患者获益仍有不同,而这些最佳时机的研究恰恰是今后深入探讨的重点,未来可利用SIC 评分等进行前瞻性高质量研究进一步论证抗凝治疗的最大获益时机。

2.2 抗凝药物

2.2.1 肝素 肝素是最常用的抗凝药物,包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(lowmolecular-weight heparin,LMWH)。Fu 等[17]最近采用系统性回顾的方法评估了UFH 在成人脓毒症患者中的临床疗效,发现UFH 可降低28 天死亡率,尤其是对APACHE II 评分大于15 分的患者获益更大。2016年脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南建议使用UFH和LMWH 预防VTE,在没有禁忌的情况下建议首选LMWH[18]。尽管预防VTE 包括脓毒症患者的报道较多,但是针对SIC 的器官保护以及副作用如栓塞或者出血之间的关系即效益风险比等研究还刚刚起步,有待于进一步论证。

2.2.2 抗凝血酶 抗凝血酶是一种重要的生理抗凝剂,抑制凝血酶和急性炎症反应[19]。抗凝血酶浓缩物和重组血栓调节蛋白是日本最常用的抗凝剂,而这些抗凝剂在其他大多数国家并未常规使用。近期临床试验显示:与安慰剂相比,抗凝血酶能显著降低DIC 的发生率[20]。鉴于抗凝血酶的研究主要在日本开展,故日本脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南有推荐[21],而国际脓毒症指南未建议使用。因此,抗凝血酶是否能够预防SIC 的发生以及对已经发生SIC还是否有保护作用,均有待于进一步国际多中心研究。

2.2.3 重组血栓调节蛋白 重组血栓调节蛋白(ART-123)是一种由日本研发的抗凝药物,可促进凝血酶介导的蛋白C 活化,可降低病死率。近期SCARLET 试验未发现其显著降低28 天死亡率[22]。另有针对这些研究(包含SCARLET 试验)进行的系统性分析,也尚不能明确ART-123 在脓毒症中的作用[15]。随后的SCARLET 亚组分析显示,凝血酶生物标志物水平基线较高的患者接受重组血栓调节蛋白治疗,能够降低死亡率[23]。这些研究提示重组血栓调节蛋白可能对特定的人群获益,如何筛选这类潜在获益人群或对SIC 患者进行合理分层,有望成为今后的研究重点。

2.2.4 重组活化蛋白C 活化蛋白C 降解凝血因子Va 和VIIIa,发挥抗血栓形成作用。最初,研发的重组活化蛋白C(drotrecogin α)被批准作为脓毒症的新疗法[24],但随后发现其可导致严重的出血反应,现已停止使用。后开发了重组活化蛋白C 变体,但抗凝活性低。在脓毒症动物模型中,活化蛋白C 能降低死亡率,但在脓毒症患者中是否获益仍需进一步评估[25]。

2.2.5 重组组织因子途径抑制剂 组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是一种Kunitz 型丝氨酸蛋白酶抑制剂。TFPI 通过直接结合组织因子-VII/VIIa 复合物和FXa 来调节凝血系统[26],但目前缺乏其在SIC 患者中的研究结果,这些研究仍处于进展阶段。

2.2.6 甲磺酸萘莫司他 甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂,可作为DIC 治疗的抗凝剂。作为体外抗凝剂,由于其半衰期短,NM 可降低危重患者血液净化过程中的出血风险[27]。与常规抗凝治疗相比,2020年一项研究发现NM 可显著降低接受血液净化的脓毒症患者的住院和ICU 死亡率[28]。由于NM 为新型抗凝剂,目前临床应用经验以及相关临床研究较少,有待前瞻性高质量研究进一步验证其在脓毒症以及SIC 中的作用。鉴于其本身具有抗炎、半衰期短等优点,对于接受血液净化的高出血风险患者是一种安全有效的抗凝剂,其有望在脓毒症患者抗凝治疗中,尤其是需要做血液净化的患者中获得应用和推广。

2.3 特殊脓毒症的抗凝治疗

2.3.1 新型冠状病毒感染抗凝 自新型冠状病毒感染暴发以来,这类患者静脉栓塞的发生率非常高。肺动脉栓塞和深静脉血栓的发生率分别为16.5%和14.8%[29],且超过20%的栓塞患者入住重症监护病房。患者合并血栓时,病情往往危重,预后不佳。2020 年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)建议对新冠肺炎危重患者使用肝素预防血栓栓塞。

新型冠状病毒性脓毒症易发生血栓,对这类患者使用预防剂量和治疗剂量的低分子肝素治疗研究发现,与标准肝素预防血栓相比,治疗剂量的低分子肝素明显降低新型冠状病毒感染患者D-D的水平,减少血栓事件的发生并改善生存率,但未在重症患者中发现明显获益[30]。对于新型冠状病毒感染,目前对伴有明显D-D升高的普通患者推荐治疗剂量抗凝,对重症患者更推荐预防剂量[31]。

2.3.2 脓毒症不同分型抗凝的研究 脓毒症本身有很大的异质性,有研究根据住院12～24 h 的常规临床和实验室数据,将脓毒症分为4 种临床表型(α、β、γ、δ),发现不同表型凝血功能障碍程度也不同；其中δ表型患者更易发生肝功能障碍和感染性休克,其凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶原激活物抑制剂1 和D-D也显著高于其他表型[32],这类患者28 天死亡率最高,可能更需要及时抗凝治疗[32-33]。根据凝血标志物(血小板计数、凝血酶原时间-国际标准比值、纤维蛋白原、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、D-D 和抗凝血酶活性)将脓毒症分为4 种表型(dA,dB,dC,dD)[34],其中dA 表型具有最严重的凝血功能障碍,高FDP 和D-D 水平,最严重的器官功能障碍和高死亡率；dB 表型具有严重脓毒症和中度凝血功能障碍；dC 表型具有中度脓毒症和轻度凝血功能障碍；而dD表型有轻度脓毒症,无凝血功能障碍,这些患者对抗凝治疗的获益情况有待深入探讨。这些研究提示,如何进行分层对脓毒症的抗凝至关重要。另外结合机器学习预测模型进行脓毒症凝血功能障碍的分层研究也至关重要[35]。

3 小结与进展

脓毒症异质性较大,前期研究缺少分层以及早期凝血功能异常的量化指标等,尽管病理生理学研究取得了进展,但脓毒症的抗凝治疗目前仍存在较大争论,也缺乏精准的抗凝方案。SIC 标准简单且易于计算,适于早期识别,根据其分级可指导抗凝治疗,但目前仍缺乏有效指标指导精准抗凝。随着转录组学、单细胞测序等研究手段的不断深入,脓毒症亚型/类型的不断分层,有助于更早期识别凝血功能紊乱,深入探讨抗凝最佳的治疗时机、药物种类及剂量等问题,为脓毒症的精准抗凝提供方向和策略,当然这需要前瞻性多中心随机对照研究的开展来支撑。

作者贡献声明陈琳负责资料收集和文章初稿撰写；曹斓馨参与论文修订；张根生负责论文修改

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突