治疗瘦素缺乏症的瘦素受体激动剂抗体REGN4461的临床前、随机1期和同情用药评估

脂肪衍生的激素瘦素或瘦素受体信号传导的缺乏，会导致携带有瘦素或其受体LEPR 基因功能缺失突变的个体出现3 级肥胖，并导致脂肪萎缩继发的低瘦素血症个体（如全身性脂肪营养不良个体）出现代谢性疾病和肝病。恢复瘦素-LEPR信号的治疗可能会解决这些代谢后遗症。

研究人员开发了一种全人源单克隆抗体—REGN4461（mibavademab），它在缺乏或存在瘦素的情况下均能激活人类LEPR。在肥胖的瘦素基因敲除小鼠中，REGN4461使体重、食物摄入、血糖和胰岛素敏感性均正常化。在全身性脂肪营养不良的小鼠模型中，REGN4461减轻了小鼠高食欲、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脂肪变性等症状。在一项1期、随机、双盲、安慰剂对照的两部分研究中，REGN4461耐受性良好，安全性可接受。对超重或肥胖个体的治疗，REGN4461在12周内降低了循环瘦素浓度较低（<8 ng/mL）的个体的体重，但对基线瘦素较高个体的体重没有影响。此外，对一名非典型部分脂肪营养不良且瘦素浓度检测不到（与美曲普汀中和抗体相关）的患者进行同情用药治疗，显著改善了其循环甘油三酯和肝脂肪变性。总之，这些转化数据揭示了一种激动剂LEPR mAb，它可以为较低瘦素浓度相关的疾病提供临床益处。

（来源：Sci Transl Med，2023，15（723）.DOI：10.1126/scitranslmed.add4897. 赵林编译）