胶质母细胞瘤并发静脉血栓栓塞的诊疗进展

卢俊伟，刘志茂，夏劲松，唐州，李翔，陈建

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是肿瘤患者常见的并发症，其主要包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），可严重影响患者预后［1-2］。胶质母细胞瘤是起源于脑部胶质细胞的高级别肿瘤，也是最常见的原发性脑部恶性肿瘤，约占成人原发性脑肿瘤的15%［3］。由于释放相关组织因子等原因，胶质母细胞瘤患者全周期VTE发生风险明显高于其他肿瘤患者，且常伴随较高的颅内出血风险［4］，这对临床医护人员处理血栓与出血、制定最优治疗方案提出了更高的要求。本文对胶质母细胞瘤并发VTE的流行病学、诊断、危险因素、生物标志物及治疗研究进展做一综述，以期提高临床医生对胶质母细胞瘤并发VTE的诊疗水平。

1 胶质母细胞瘤并发VTE的流行病学

胶质母细胞瘤是成年人最常见、最具有侵袭性的原发性脑肿瘤，年发病率为3/10万［5-6］。据统计，我国每年新发胶质母细胞瘤患者4万～5万例，发病高峰年龄为45～70岁，胶质母细胞瘤患者发生VTE的风险较高，基于不同的血栓预防措施与检测标准，其发病率最高可达39%，远高于其他类型肿瘤［7-8］。VTE已成为导致肿瘤患者死亡的第二大原因，且很多死亡患者存在未被发现的轻中度VTE［9］。

2 胶质母细胞瘤并发VTE的诊断

磁共振成像为诊断胶质母细胞瘤较为敏感的工具，但确诊该病还需要结合病理检查及免疫组化检查结果［10］。VTE包括DVT和PE，其诊断主要依靠影像学检查［11］。未来仍需要基于高质量随机对照试验证据制定胶质母细胞瘤并发VTE的诊断标准。

3 胶质母细胞瘤并发VTE的危险因素

胶质母细胞瘤并发VTE受到多种因素的共同影响，常难以通过单一分子和生物标志物来评估其发病风险，其主要影响因素大致可分为个体相关危险因素和肿瘤相关危险因素。

3.1 个体相关危险因素

3.1.1 年龄 研究表明，年龄与VTE发生相关，年龄＞60岁者常被认为有血栓高风险［12］。分析原因为：老年人静脉瓣出现退化，且血管弹性逐渐减退；老年人常合并脑血管病，且血管自身修复能力差、血流缓慢等，从而易发生VTE［13］。因此，老年胶质母细胞瘤患者应加强VTE的预防。

3.1.2 有VTE史 目前研究表明，与首次发生VTE的患者相比，有VTE史的患者更容易发生VTE，此外其慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生风险也会明显升高［14］。研究发现，有VTE史的患者自身血管条件相对较差，且其血栓易感性较高，当合并肿瘤时，肿瘤相关因素（如癌细胞的侵袭等）也会加重血栓的发生风险［15］。在临床工作中，针对有VTE史的胶质母细胞瘤患者，应给予足够的重视，以降低其并发VTE的风险。

3.1.3 高血压 高血压也是胶质母细胞瘤患者发生VTE的高危因素，主要是因为血压增高可损伤血管内皮细胞，激活凝血机制，引起血流动力学紊乱，进而导致VTE的发生［16-17］。因此，针对胶质母细胞瘤合并高血压患者应重视血压的管理。

3.1.4 白介素与白细胞计数增多 白介素作为一种可传递信息的多效性促炎细胞因子，与DVT的发生密切相关［18］。研究发现，白细胞计数增多与肿瘤患者VTE发生风险增加有关，而单核细胞可表达促凝血蛋白组织因子，提示单核细胞与肿瘤相关性血栓的形成有关［19］。

3.2 肿瘤相关危险因素

3.2.1 胶质瘤分级 胶质瘤分级是评估胶质母细胞瘤患者VTE发生风险的指标之一［20］。世界卫生组织根据组织学特征将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级［21］，其中胶质母细胞瘤属于Ⅳ级，最具侵袭性，该病患者VTE发生率高达30.0%，而Ⅲ级胶质瘤患者VTE发生率为9.2%，Ⅱ级胶质瘤患者VTE发生率为8.2%［20］，提示VTE发生风险随胶质瘤分级的升高而增加。

3.2.2 平足蛋白表达水平 平足蛋白是一种表达于淋巴管内皮细胞、癌细胞、癌症相关成纤维细胞和肿瘤间质细胞的糖蛋白，其可通过结合c型凝集素受体2而诱导血小板活化。有研究发现，平足蛋白的表达与胶质母细胞瘤患者发生VTE密切相关［22］。平足蛋白可促进肿瘤生长和静脉血栓形成，在小鼠卵巢癌的静脉血栓模型中，HeyA8卵巢癌细胞可释放平足蛋白阳性的微囊泡，而敲除平足蛋白基因后HeyA8卵巢癌细胞分泌的微囊泡中平足蛋白呈阴性且VTE发生风险明显降低。另外，平足蛋白阳性血栓中的血小板含量高于平足蛋白阴性的血栓［23］。上述研究结果提示，平足蛋白可能通过微囊泡进行运输并参与静脉血栓形成。

3.2.3 异枸橼酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变 IDH基因突变是胶质母细胞瘤常见的点突变，其会使肿瘤的多种诊断特征发生改变，也会导致患者VTE发生风险发生改变［24］。一项纳入2 600例胶质母细胞瘤患者的Meta分析结果显示，与IDH野生型患者相比，IDH突变型患者VTE发生风险降低〔OR=0.21，95%CI（0.09，0.46）〕［25］。此外，在所有级别胶质瘤患者中，IDH野生型患者和IDH突变型患者VTE累积发生率分别为26.5%和8.7%，IDH野生型患者VTE发生风险较IDH突变型患者约提高了3倍［26］。但是IDH野生型患者与IDH突变型患者围术期凝血酶原和活化部分凝血活酶时间比较无统计学差异，表明凝血因子功能未受到IDH基因突变的影响［27］。有研究对IDH基因突变与VTE发生机制做出如下解释：在IDH突变型胶质母细胞瘤中，突变体IDH1或IDH2将α-酮戊二酸还原为D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D2HG）并消耗了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，而D2HG可以抑制参与组蛋白与DNA去甲基化的酶的活性［28］，这导致IDH突变型胶质母细胞瘤患者体内具有更多甲基化DNA和组蛋白，从而促进胶质母细胞瘤中相关组织因子和平足蛋白相关基因的甲基化［29］，提示IDH基因突变可能促进相关基因的甲基化，从而减少相关组织因子和平足蛋白的表达，进而降低VTE发生风险。

4 胶质母细胞瘤并发VTE的生物标志物

4.1 组织因子 研究发现，组织因子的表达与VTE的发生有关，组织因子表达每增加1倍，VTE的发生风险增加1.289倍，且组织因子有可能成为预测和评估胶质母细胞瘤患者并发VTE风险的生物标志物［30］。研究表明，组织因子及其循环载体可导致胶质母细胞瘤患者发生VTE，肿瘤细胞可释放携带组织因子的微粒进入血液循环，从而激活凝血系统［31］，而这些组织因子同时也可以促进肿瘤和宿主组织的血管内皮生长因子的表达。微囊泡是绝大部分细胞释放到细胞外的小膜封闭结构，而肿瘤细胞可释放携带组织因子或其他促凝物质的微囊泡，进而导致肿瘤相关血栓形成［32］。研究表明，胶质母细胞瘤患者术前循环中组织因子微粒活性与VTE的发生呈正相关［33］。当对胶质母细胞瘤进行活检或手术切除时，为了促进创口凝血，组织因子水平明显上升，这就导致机体在避免创口出血的同时也极大地增加了血栓形成的风险［34］，这可能是围术期患者VTE发生风险增加的原因之一。

4.2 D-二聚体与凝血因子Ⅷ 胶质母细胞瘤患者血浆D-二聚体水平与血栓形成之间可能存在一定联系，POSCH等［35］研究结果显示，50例原发性胶质母细胞瘤患者存在不同程度的D-二聚体水平升高，但一部分患者并未发生VTE，其原因可能为手术等应激也会导致D-二聚体水平升高；发生VTE的患者D-二聚体水平大幅度升高，且血浆D-二聚体水平在诊断胶质母细胞瘤患者发生VTE方面具有较高的灵敏度，但其特异度相对不足，其风险预测能力也较弱。血浆凝血因子Ⅷ水平也是一个值得注意的指标，研究发现，约20%的肿瘤合并VTE患者血浆凝血因子Ⅷ水平升高，而合并血浆凝血因子Ⅷ水平升高的胶质母细胞瘤患者VTE发生风险提升了约2.1倍［36］。

5 胶质母细胞瘤并发VTE的治疗

胶质母细胞瘤并发VTE患者的主要表现包括DVT症状（如下肢沉重感、皮温升高、静脉扩张等）和PE症状（如呼吸困难、胸痛胸闷等），其高发病率和高死亡率引起临床关注［37］。若出现VTE典型症状，患者需要进行药物抗凝治疗或放置下腔静脉滤器［38］。然而，胶质母细胞瘤并发VTE的治疗方案是基于其他肿瘤并发VTE的治疗方案［39］。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南2020》［40］：确诊DVT或PE不伴抗凝禁忌证的肿瘤患者应予以抗凝治疗（Ⅰ级推荐，2A类证据）；DVT或PE伴低血压患者还应进行溶栓治疗。其中抗凝治疗药物主要包括普通肝素、低分子肝素、直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）［41］。普通肝素由于其t1/2较短以及和鱼精蛋白蛋白结合的可逆性，主要用于出血高风险或肾功能不全的患者［42］。目前临床实践指南推荐，低分子肝素用于肿瘤并发VTE患者的早期治疗，而口服抗凝药物如凝血因子和凝血酶抑制剂会增加出血风险，因此仅可用于出血风险不高的患者［43］。然而胶质母细胞瘤患者常伴随较高出血风险，尚缺乏针对性的治疗指南。

针对胶质母细胞瘤并发VTE患者的抗凝治疗方案，目前尚缺乏充足的前瞻性研究，未形成统一的治疗方案。一项纳入672例胶质母细胞瘤患者的临床研究表明，低分子肝素与华法林出血风险相似，但其能更有效地降低VTE发生风险［44］。另一项纳入584例胶质母细胞瘤患者的回顾性研究显示，8%的患者术后发生了PE，其中30%的患者接受了个体化DOACs治疗，70%的患者接受了低分子肝素治疗，且接受两种治疗方案的患者间颅内出血、血栓再形成或再栓塞发生率无统计学差异，接受DOACs治疗的患者总生存率较高［4］。另一项回顾性研究显示，未发生VTE的胶质母细胞瘤患者1年内颅内出血发生率为13%，而发生VTE的胶质母细胞瘤患者接受低分子肝素或DOACs治疗后1年内颅内出血发生率分别为17%及9%（P=0.36）［45］。不同胶质母细胞瘤患者抗凝治疗后颅内出血风险存在差异的可能原因是颅内出血是一个多因素影响的病理过程，不同患者基础状态差异较大。此外，不同研究对颅内出血的诊断与严重程度判断缺乏统一的标准，同时相关研究多为回顾性研究且样本量较少，这可能导致结果存在差异。

由于胶质母细胞瘤具有高度血管化的间质细胞，故其相关颅内出血较为常见，据统计，0.5%～3.4%的胶质母细胞瘤患者以肿瘤内出血为首发症状，2%～8%的胶质母细胞瘤患者在病情进展过程中发生自发性肿瘤内出血［46］，这也干扰了患者确诊VTE后的抗凝治疗方案［47］。

6 小结

综上所述，胶质母细胞瘤患者存在发生VTE的高危因素，在临床工作中应结合VTE的生物标志物及时做出诊断。在防治方面，口服抗凝药特别是新型口服抗凝药，是胶质母细胞瘤并发VTE患者的较优选择。同时，近年来随着护理学与基础医学、基因组学交叉研究的开展，后期可以对胶质母细胞瘤并发VTE患者进行基因检测，以从基因层面对该病患者进行筛查。

作者贡献：卢俊伟进行文章的构思与设计，论文撰写；卢俊伟、陈建进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；刘志茂、夏劲松进行资料收集；唐州进行资料整理；李翔、陈建负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。