慢性HBV感染合并代谢相关性脂肪性肝病患者抗病毒治疗对策*

杨蕊旭,齐明华

如何给予乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者抗病毒治疗是困扰临床医生的问题。在中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[1]和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见(2022年)》[2]中,在提及抗病毒治疗的适应证和界定血清ALT水平和HBV DNA载量时,都有提及“需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染以及酒精性肝病、NAFLD、药物性肝损伤和自身免疫性肝病等其他肝脏疾病对血清ALT的影响”。在真实世界临床实践中,慢性HBV感染合并代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-related fatty liver diseases,MAFLD)患者很多,如何界定这类人群血清ALT水平和HBV DNA载量是进行抗病毒治疗的阈值、如何选择抗病毒药物或当治疗不完全应答时,如何处理,都需要认真研究。我们综合了国内外研究文献并通过线上会议征求超过20名肝病专家的意见,就这些问题提出解决方案,以指导临床处理。

1 慢性HBV感染合并MAFLD的定义

慢性HBV感染是指血清HBsAg和(或)HBV DNA持续阳性6个月以上[1]。根据我国《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年)更新版》[3],MAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,其疾病谱包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。MAFLD不仅可导致肝衰竭和肝脏相关死亡,还与代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病和结直肠肿瘤等高度密切相关。随着肥胖和MetS的流行,越来越多的慢性HBV感染患者超重/肥胖、T2DM或者MetS组分而发生MAFLD。尽管MAFLD与代谢功能障碍密切相关,而MAFLD的诊断本身为排他性诊断,诊断要点包括存在弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据,并且要排除乙醇(酒精)滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因[3,4]。

2 慢性HBV感染合并MAFLD的流行病学

据世界卫生组织报道,全球约有2.57亿～2.9亿人口感染HBV。非洲地区和西太平洋地区占68%。据估计,目前我国人群血清HBsAg流行率为5%～6%。慢性HBV感染者约7000万例,其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者约为2000万～3000万例[1]。MAFLD已取代CHB成为我国第一大慢性肝病和和引起健康查体肝酶异常的首要原因[3]。我国MAFLD患病人数已经超过2亿人,其发病率高居全球第一。随着饮食结构及生活方式的改变,MAFLD患病率逐年攀升,2018年为32.9%,预期2030年我国将有3.14亿MAFLD患者[5]。

与普通人群MAFLD患病率相比,在CHB患者群体MAFLD患病率如何呢?2021年,斯坦福大学医学中心Mindie教授通过对54项研究(累计28648例)进行系统回顾分析报告,约1/3CHB患者合并MAFLD[6]。来自泰国的研究报道,在256例CHB患者中,38%合并NAFL,18%合并NASH[7]。最近,广东池晓玲团队的回顾性研究纳入1223例CHB患者,合并MAFLD的比例为29%[8]。上海谢青团队的研究提示,在1081例CHB患者中合并MAFLD占37.4%,其中,76%为NAFL,24%为NASH[9]。显然,在CHB患者中MAFLD和NASH都很常见。并存的慢性HBV感染对MAFLD发生是否有影响?是否CHB患者较正常人更不易发生脂肪肝?已知CHB患者发生脂肪肝主要与代谢因素而并非病毒因素相关,但有临床研究报道认为即使除外代谢因素的影响,现症HBV感染仍与脂肪肝的发生呈负相关。HBV感染可能影响脂代谢。香港中文大学的一项研究报道发现CHB患者脂肪肝患病率显著低于对照组,且MetS患病率亦显著降低。血清HBV DNA载量和基因型以及HBeAg水平则与MAFLD患病率无关[10]。一项纳入33439例人群的研究发现,与普通人群MAFLD患病率43.9%相比,CHB人群患病率只有38.9%[11]。来自台湾的2255例的前瞻性队列研究显示,在6年的随访期间,38.3%CHB患者经超声检查确诊存在脂肪肝,而非CHB人群则有47.1%发生脂肪肝,并且低病毒载量的CHB患者较高病毒载量患者发生脂肪肝的风险增加[12]。HBV DNA对脂质代谢影响的机制还不明,可能与脂质合成、分解过程及机体对能量摄取的途径不同等有关。慢性肝病的个体更易从脂肪分解而不是糖类代谢中获取能量[13]。

另一方面,在MAFLD对CHB患者抗病毒治疗应答的影响方面,近些年越来越多的研究认为MAFLD可抑制HBV DNA复制,并且更易发生HBsAg清除。其中,李婕等回顾性分析6786名CHB患者,发现合并MAFLD患者更易发生HBsAg清除,其机制可能与肝脏脂肪沉积引发的炎症反应和通过免疫反应机制抑制病毒复制有关[14]。也有研究报道,合并MAFLD的CHB患者抗病毒治疗的完全应答率显著增高[15]。CHB合并MAFLD患者更易发生由免疫耐受期向免疫清除期转换。关于MAFLD抑制HBV DNA复制的作用机制,一方面可能与肝细胞脂肪沉积对HBV DNA复制的直接抑制作用;另一方面可能因为脂肪代谢需要的转录因子在HBV DNA转录过程中也起重要作用,从而竞争性干扰了HBV DNA复制。另外,NASH诱导的免疫细胞激活可能引起内环境和免疫微环境变化,从而对抗病毒治疗起到积极的影响[15,16]。但是,MAFLD和CHB在促进肝纤维化进展和HCC发病方面的作用则是协同一致的,会加速肝纤维化进展,增加HCC发生率[11,13,16,17]。施军平等完成的肝脂肪变对亚洲CHB患者临床结局影响的系统评价和荟萃分析表明,肝脂肪变与HCC发生呈显著正相关,肝脂肪变会增加CHB患者罹患HCC的风险[18]。

3 慢性HBV感染合并MAFLD患者抗病毒治疗的积极意义

3.1 MAFLD合并CHB患者应被视为进展期肝病的高危人群,应积极抗病毒治疗 根据2022年版《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[2],对于肝功能异常的CHB患者,血清HBV DNA阳性且能排除其他原因者应积极抗病毒治疗。MAFLD患者经常伴有肝功能异常,故对于MAFLD合并CHB患者出现肝功能异常原因的判断常给医务工作者带来困扰。对于MAFLD合并CHB患者肝纤维化进展起主导因素的界定也常是难题。CHB患者本身就诊率低。有报道认为接受抗病毒治疗的CHB患者占整个需要治疗的患者比例约为10%～20%。对于适合抗病毒治疗的CHB患者,不论年龄是否大于30岁,也不论是否有肝酶增高都应及时接受抗病毒治疗。我们认为在扩大抗病毒治疗CHB的趋势下,对于MAFLD合并CHB患者也应积极抗病毒治疗。

MAFLD和CHB促进肝硬化发生的作用有共同的分子机制。在肝纤维化进程中,不论是肝酶学标记物、还是强力肝纤维化实验、肝脏弹性成像以及近年发掘的RNA生物标记物等,既可以评估MAFLD引起的肝纤维化,也可以评估CHB引起的肝纤维化,且参考值也可以相互对照[19,20]。抗病毒治疗可以积极改善肝纤维化进展,从而使对MAFLD合并CHB患者受益。2020年,来自香港的前瞻性研究入组330例血清ALT正常、低HBV DNA载量(<2000 IU/ml)的CHB未进行抗病毒治疗患者,使用超声瞬时弹性成像(transient elastography,TE)评估肝纤维化。结果发现,基线时只有4.2%患者纤维化为F3/F4,而随访3年后,这个比例提升到了8.7%,其中重度脂肪肝是这些患者肝纤维化进展的独立危险因素,风险比为2.379,提示CHB合并MAFLD患者即使血清ALT水平正常、血清HBV DNA载量很低,如果不抗病毒治疗其肝纤维化依旧会进展。有证据表明,MAFLD合并CHB患者进展期肝纤维化比例高,发生HCC的时间短,属于肝癌的高危人群。MAFLD和CHB在肝脏疾病进展过程中起协同作用,并提高全因死亡率和肝癌发生率。孙剑团队分析一组接受过抗病毒治疗的CHB相关HCC患者的临床资料,发现这些患者并存MAFLD的比例较CHB未合并HCC者高,提示需要高度重视代谢因素在CHB相关HCC进展过程中的作用。因此,在抗病毒治疗的同时积极治疗MAFLD及其并存的肥胖和代谢紊乱,对于改善CHB合并MAFLD患者预后至关重要。参照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[1,2],我们认为即使没有肝酶增高和肝纤维化的依据,对于30岁以上的MAFLD患者,只要血清HBV DNA 阳性(大于检测值上限)就应考虑抗病毒治疗,有肝硬化和HCC家族史的患者可能还要放宽年龄标准。

3.2 血清ALT升高者积极接受抗病毒治疗对CHB合并MAFLD患者有益 MAFLD合并CHB患者不必纠结血清ALT升高是由于MAFLD还是CHB引起。对于基层医院来说,肝穿刺活检并非开展抗病毒治疗的必需,而准确区分肝脏炎症的病因是CHB还是MAFLD引起对于病理科医生也较为困难。与ALT水平相比,纤维化程度和进展风险更为重要。对MAFLD患者ALT水平研究发现,ALT升高者纤维化风险高。但是在ALT水平正常患者,如果合并MetS和T2DM也是肝纤维化及HCC 的高危人群,合并代谢因素独立于ALT显著加重CHB患者肝纤维化发生。前瞻性分析446例病理学诊断的MAFLD患者的资料,随访8年发现血清ALT水平与肝纤维化程度呈正相关,NASH患者ALT平均值在87±61 IU/ml,肝纤维化分期在2期以上患者占比为65.2%[26]。因此,对于ALT异常的CHB合并MAFLD患者,很大程度上伴有进展期肝纤维化可能。以后,有望进一步放宽《慢性乙型肝炎防治指南》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中对肝功能水平的要求,即只要ALT持续增高就需进行抗病毒治疗,而无需纠结转氨酶的升高是HBV感染还是由其他病因,如MAFLD引起。

3.3 特殊人群MAFLD合并CHB的处理 随着儿童群体肥胖、代谢紊乱发病率的增加,MAFLD患病率也随之增高。对1638名年龄为6～16岁儿童/青少年研究发现,在血清ALT水平>50、25～50和≤25 IU/L的肥胖男生,MAFLD患病率分别为93.6%、75.8%和37.9%;在肥胖女生分别为81.6%、67.9%和20.6%,提示MAFLD是肥胖儿童ALT增高的重要原因,而且相当比例的MAFLD儿童血清ALT水平在目前公认的正常范围内。如今对儿童CHB患者抗病毒治疗的获益已高于成年人。因此,对于年龄<30岁的CHB合并MAFLD人群,如果HBV DNA阳性,即使ALT是在正常范围内也应积极抗病毒治疗,特别是ALT处于正常值范围的上四分之一像限或有肝脏弹性值增高时。在533例CHB合并MAFLD患者,使用肝纤维化-4指数(fibrosis-4)评估纤维化程度,发现CHB合并MAFLD患者较单纯CHB患者进展期纤维化比例更高(3.6% 对2.6%)。多因素回归分析显示T2DM是进展期肝纤维化的独立危险因素(比值比为7.5)。因此,对于CHB合并MAFLD患者,如果合并糖尿病就更应积极治疗。在3841例年龄>18岁、体质指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2并排除大量饮酒患者,通过脂肪肝指数≥60诊断脂肪肝,FIB-4≥1.67定义为进展期纤维化中高风险,FIB-4≥2.67定义为进展期纤维化高风险,结果发现,糖尿病显著增加进展期肝纤维化中高风险的人群比例,而高风险人群的比例接近2倍,提示如果合并肥胖或者超重或合并糖尿病,CHB合并MAFLD患者就需要积极抗病毒治疗并处理并存的代谢性疾病。

4 MAFLD更名对CHB合并脂肪肝研究的影响

2020年,由22个国家30余名专家组成的国际专家组发布的有关MAFLD新定义的国际专家共识声明,提出全面又简便的MAFLD诊断标准,该标准与饮酒量无关,可应用于任何临床情境。新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生化标志物检查提示存在脂肪肝,同时又满足以下三项条件之一:超重/肥胖、T2DM和代谢功能障碍[4]。MAFLD新命名的提出,对超重,2型糖尿病、代谢功能障碍这些临床指标作为诊断和评估肝病疗效的重要参考,使临床医生拓展了影响肝脏疾病进展的因素,并将体质量超重、IR、代谢心血管危险因素、超敏感C反应蛋白的检查和评估列入慢性肝病和HCC的病因诊断及治疗监测的重要指标。同年,亚太地区肝脏病学研究协会发布《代谢相关脂肪性肝病诊疗指南》,对MAFLD新定义后的诊疗部分的指导意见提出,肝纤维化是慢性肝病进展及死亡的重要决定因素,对于CHB合并MAFLD患者,抗病毒治疗可以明确延缓肝纤维化进展。因此,对于这类患者抗病毒治疗有重要的临床意义。

在2023年6月,美国、欧洲和拉丁美洲肝病学会联合发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”。脂肪性肝病 (steatotic liver disease,SLD) 作为一个概括性术语包括各种病因导致的脂肪性肝病,对于影像学发现的脂肪肝或组织学证实的显著肝细胞脂肪变性,如果合并MetS 的5项组分之一就可诊断为代谢相关SLD (MASLD)。MASLD可与其他原因肝病并存。该共识可对脂肪性肝病以及与代谢因素相关脂肪性肝病进行确定性诊断并进行分类。所采取的阳性诊断标准更有助于脂肪肝合并其他慢性肝病,如HBV感染的诊断和评估。作为我国惟一全程参加MAFLD更名MAFLD和MASLD的专家,范建高倡议将英文术语MAFLD和MASLD统统翻译为"代谢相关脂肪性肝病",并认为既往有关MAFLD及其与CHB关联的临床流行病学研究可以类推到代谢相关脂肪性肝病。临床上,在脂肪肝合并CHB患者,对于代谢心血管危险因素的评估将有助于明确MAFLD/MASLD合并CHB的诊断。在这类患者,若出现肝炎活动或者纤维化进展,可根据代谢危险因素的数目变化以及HBV DNA水平的变化等进行病因推断分析,兼顾治疗代谢心血管危险因素和HBV感染是治疗CHB合并脂肪肝的重要措施,从而阻止慢性肝病进展并降低动脉硬化性心脑血管疾病等肝外合并症的发生风险,最大程度地延长患者的生命和改善生活质量。

致谢:诚挚感谢以下专家参与本文主题的两次线上会议讨论并给出宝贵意见:范建高 (上海交通大学医学院附属新华医院),卢洪洲(深圳市第三人民医院),施军平(杭州师范大学附属医院),李婕 (南京大学医学院附属鼓楼医院),邓洪(中山大学附属第三医院),郑明华(温州医科大学附属第一医院),许诚(深圳市第三人民医院),陈军 (深圳市第三人民医院),王方(深圳市第三人民医院),蔡庆贤(深圳市第三人民医院),陈培松(中山大学附属第一医院),胡国信(北京大学深圳医院),瞿志军(深圳市龙岗中心医院),杨桂林(深圳市人民医院)。