中山大学方坚鸿、庄诗美团队鉴定肝癌转移相关的线粒体定位微肽

近日，中山大学方坚鸿、庄诗美课题组在国际癌症权威杂志Cancer Research发表题为“Mitochondrial micropeptide STMP1 enhances mitochondrial fission to promote tumor metastasis”的研究论文，鉴定了线粒体内膜定位的微肽STMP1是调控线粒体分裂的关键因子，并揭示了STMP1在肝癌转移中的促进作用。

在人类基因转录组中，存在大量小的开放阅读框（sORF），它们先前被注释为非编码RNA或蛋白质编码基因的非翻译区域。新近的证据表明，这些sORF可能编码少于100个氨基酸的微肽。迄今为止，一小部分sORF编码的微肽已被功能表征，但仍需要进行更广泛的研究，以鉴定新的微肽的功能和调控网络。中山大学生命科学学院庄诗美教授团队针对功能性微肽的挖掘已进行了一系列的研究，利用体外实验以及基因敲除小鼠模型，发现并鉴定了线粒体定位微肽MPM在肌肉分化以及肝癌转移的重要作用；同时，也揭示了另一个线粒体定位微肽STMP1在癌细胞的细胞周期调控中的关键功能。

线粒体作为细胞动力源的细胞器，对各种细胞活动至关重要，包括生长、凋亡和迁移。线粒体的功能由线粒体融合与分裂之间的平衡动态控制。已有研究表明，线粒体融合或分裂的失调会导致线粒体功能障碍，并与包括癌症的多种疾病有关。线粒体分裂的关键步骤是将马达蛋白相关因子DRP1从细胞质募集到线粒体外膜，在那里它结合其受体FIS1和线粒体分裂因子（MFF），执行线粒体的分裂。到目前为止，控制DRP1募集和激活的机制尚不完全清楚。并且，线粒体内膜是由何种机制响应并参与线粒体分裂也是一直以来悬而未决的问题。

课题组首先发现STMP1表达水平在多种癌种肿瘤组织中显著上调，尤其引人注意的是，STMP1的蛋白水平在转移的肝癌病人标本中发生进一步上调，并且其高表达与患者不良预后显著相关。功能实验显示，STMP1可以促进DRP1的磷酸化激活，进而促进线粒体的分裂与肿瘤细胞的迁移。进一步的研究揭示，过表达STMP1导致的线粒体分裂，可以使线粒体重新分布至细胞前端并促进伪足形成。采用DRP1的特异抑制剂阻止线粒体分裂，可以抑制STMP1过表达诱导的伪足形成和细胞迁移，并可以在体内阻断STMP1过表达导致的肿瘤转移。深入的机制研究显示，SMTP1可以与肌球蛋白重链因子9（MYH9）相互作用，后者可以介导DRP1的线粒体定位以及激活。该研究揭示，微肽STMP1作为一种新的线粒体分裂机器的调控组分，在肝癌转移过程中扮演了重要角色。针对具有高转移复发特性的肝癌，该研究为靶向线粒体动态这一全新的治疗策略提供了新的干预靶点和理论依据。

中山大学生命科学学院的特聘副研究员谢忱博士为该论文的第一作者，2020届毕业生王丰仪硕士为共同第一作者，中山大学生命科学学院方坚鸿副教授和庄诗美教授作为论文的共同通讯作者。