中国科学院分子细胞科学卓越创新中心发现Zeb1调控血管内皮干细胞静息的机制

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究团队以“Activation of Wnt/β-catenin signaling by Zeb1 in endothelial progenitors induces vascular quiescence entry”为题在Cell Reports上在线发表最新研究成果。该研究揭示了Zeb1通过调节Wnt/β-catenin信号通路调控血管内皮干细胞静息状态的机制。

血管循环系统对生物体各组织器官的发育和损伤修复至关重要。血管通过新生、扩张、重塑，在各器官中建立有效的供给网络，维持组织稳态。当充足的血管网络形成后，主导血管新生的内皮干细胞会从活跃的增殖状态转换进入静息状态，而静息调控的失衡则会导致血管过度增长并引发血管疾病。准确地调控内皮干细胞的静息和激活是维持组织中血管稳态的关键。然而，调控内皮干细胞进入静息状态的机制仍不明确。

该团队前期的研究揭示了成体血管内皮干细胞的特异性蛋白标记物Procr（Cell Research 2016），并进一步发现Procr+内皮祖细胞同样存在于胚胎早期发育阶段（Development 2022）。在该研究中，研究团队发现并解析了Zeb1调控血管内皮干细胞静息状态的分子机制。在静息建立过程中，随着内皮干细胞增殖活性的下调，Zeb1的表达水平迅速上调；在小鼠模型中发现特异性的Zeb1敲除会引发血管内皮细胞持续增殖，导致血管的过度增生以及血管畸形。

通过RNA-seq和ATAC-seq的结合分析，研究发现Zeb1通过直接抑制Wif1的表达，从而激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制内皮干细胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的内皮干细胞持续增殖。更重要的是，在进入静息状态的发育阶段通过体内局部注射NGS来激活Wnt/β-catenin信号通路可以有效改善Zeb1突变体的血管发育缺陷。该项工作揭示了Zeb1作为血管发育过程中的重要检查点，通过Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信号轴来调控内皮干细胞的活性状态，确保血管稳态的建立。同时，提供了一种新的Wnt/β-catenin信号的药理学激活作为潜在治疗血管增生类疾病的方法。