帕金森病患者自主神经功能障碍与认知障碍的相关性研究

董琳瑞，常青青，马建军，3*，柳传泽，郭大帅，李晓欢，范咏言，李东升，3

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常见的运动障碍性疾病，在中国60岁以上人群中发病率为1.3%，且患病总数随着人口增加而增加，对人口老龄化构成了巨大威胁[1]。PD除行动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状外，还常伴有多种非运动症状，如焦虑、抑郁、嗅觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等[2]，其中自主神经功能障碍包括消化系统、心血管系统、泌尿系统、瞳孔调节、体温调节、性功能等多方面。不同非运动症状之间存在错综复杂的关系[3]，自主神经功能障碍与认知障碍在PD患者中发生率高[4-5]，目前关于自主神经功能障碍与认知障碍的关系尚存在争议。本文探讨了PD患者伴自主神经功能障碍的特征，并分析了自主神经功能障碍与认知障碍的相关性，以期为临床上及早干预PD患者的自主神经功能障碍提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年9月至2020年11月就诊于河南省人民医院的原发性PD患者156例为研究对象。纳入标准：符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》中对于PD的诊断标准[6]。排除标准：（1）因失语、听力障碍等不能配合资料收集；（2）脑血管病、脑炎、颅脑创伤、中毒、药物等引起的继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征；（3）已患严重的可能影响自主神经功能的共患病，如心律失常、心力衰竭、肝功能衰竭、肾衰竭、前列腺增生、前列腺炎和恶性肿瘤等；（4）正在服用可能对自主神经系统造成影响的药物，如抗抑郁药、镇静剂、利尿剂、β受体阻滞剂等。本研究由河南省人民医院医学伦理委员会审核批准〔审批号：（2022）伦审第（82）号〕，所有入组患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 收集PD患者的一般资料，包括年龄、性别、病程、发病年龄、受教育年限。各项量表评估测定均由专业的神经内科医师完成。

1.2.1 运动及疾病严重程度评估 采用统一帕金森病评定量表运动检查部分，即第三部分（UPDRS-Ⅲ）评估患者运动症状，共18项33个条目（其中几个项目分为身体左、右部分或其他部位），每个条目严重程度以0～4分依次表示“正常、轻微、轻度、中度、重度”，总分132分，评分越高表示运动症状越严重[7]。根据Hoehn-Yahr（H-Y）分期1～5级评估患者PD严重程度，分为轻度（1～2级）和中重度（2.5～5级）[8]。

1.2.2 非运动症状评估 采用非运动症状评价量表（NMSS）评估患者非运动症状，包含心血管（2项）、睡眠/疲劳（4项）、情绪/认知（6项）、感知问题/幻觉（3项）、注意力/记忆（3项）、胃肠道（3项）、排尿（3项）、性功能（2项）、混杂问题（4项）共9个维度30项，每项得分为严重程度（1～3分）和频率（1～4分）的乘积，总分360分，评分越高表示非运动症状越严重[9]。采用汉密尔顿焦虑量表14项版（HAMA-14）及汉密尔顿抑郁量表24项版（HAMD-24）分别评估患者焦虑、抑郁症状。HAMA-14量表共14个项目，每项严重程度以0～4分表示，总分56分，评分越高表示焦虑症状越严重。HAMD-24量表共24个项目，其中14个严重程度以0～4分表示，10个严重程度以0～2分表示，总分76分，评分越高表示抑郁症状越严重[10-11]。

1.2.3 生活质量评估 采用39项帕金森病生活质量问卷（PDQ-39）评估患者日常生活质量，包含行动能力、日常生活、情感体会、疾病屈辱感、社会支持、认知、交流、躯体不适感8个维度39项，每项发生频率以0～4分表示，总分156分，评分越高表示生活质量越差[12]。

1.2.4 自主神经功能障碍评估 本研究将具有下述2条及以上症状并持续6个月以上者定义为自主神经功能障碍[13]。（1）心血管系统：站起来时觉得头晕或看不见东西或不能清晰思考等各种血液低灌注症状；（2）泌尿系统：尿急、日间尿频、夜尿症；（3）消化系统：便秘、排便困难、每周排便次数<3次，需要用力排便或规律服用泻药类药物；（4）上消化道症状：恶心、腹胀、早饱；（5）体温调节：出汗异常；（6）性功能：勃起功能障碍（男性）、性欲减退。根据有无自主神经功能障碍将156例原发性PD患者分为自主神经功能障碍组（AutD组）107例和无自主神经功能障碍组（NAutD组）49例。

自主神经功能评估：采用自主神经症状量表（SCOPA-AUT）评定自主神经症状严重程度，该量表包含胃肠道（21分）、泌尿（18分）、心血管（9分）、体温调节（12分）、瞳孔调节（3分）、性功能（6分）6个系统共23个项目，各项目评分以0～3分表示频率，0分表示“从不”，1分表示“有时”，2分表示“时常”，3分表示“频繁”，总分69分，评分越高表示自主神经功能障碍越严重[14]。

1.2.5 认知功能评估 采用简易精神状态检查量表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行认知功能评估。MMSE包含定向力（10分）、记忆力（3分）、注意力和计算力（5分）、回忆能力（3分）、语言能力（9分）共5个亚项目，MoCA包含视空间与执行功能（5分）、命名（3分）、注意（6分）、语言（3分）、抽象（2分）、延迟回忆（5分）、定向（6分）共7个亚项目，总分均为30分，评分越低表示认知功能越差[15-16]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）描述，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关分析探讨自主神经功能（SCOPA-AUT评分）与认知功能（MMSE、MoCA总分）之间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 156例原发性PD患者中，男83例、女73例，平均年龄（63.9±0.7）岁。NAutD组与AutD组患者性别、发病年龄、受教育年限比较，差异无统计学意义（P>0.05）；AutD组患者年龄高于NAutD组，病程长于NAutD组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general demographic and clinical data between two groups

2.2 运动、非运动症状及生活质量比较 AutD组患者UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分期中重度患者所占比例、NMSS评分、HAMA-14评分、HAMD-24评分、PDQ-39评分均高于NAutD组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者运动、非运动症状及生活质量比较Table 2 Comparison of motor and non-motor symptoms between two groups

2.3 自主神经功能障碍分析 156例原发性PD患者SCOPA-AUT总分为1～40分，中位评分为13.0（8.0，17.0）分，其中143例（91.7%）出现消化系统症状，中位评分为4.0（2.0，6.0）分；142例（91.0%）出现泌尿系统症状，中位评分为5.0（2.0，7.0）分；78例（50.0%）出现心血管系统症状，中位评分为1.0（0，3.0）分；93例（59.6%）出现体温调节障碍，中位评分为1.0（0，4.0）分；19例（12.2%）出现瞳孔调节症状，中位评分为0分；8例（5.1%）出现性功能障碍，中位评分为0分；自主神经功能障碍以消化系统症状和泌尿系统症状常见。

2.4 认知功能比较 两组患者MoCA亚项视空间与执行功能、抽象、定向比较，差异无统计学意义（P>0.05）；AutD组患者MMSE总分，MoCA总分及其亚项命名、注意、语言、延迟回忆评分均低于NAutD组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者认知功能比较〔M（Q1，Q3），分〕Table 3 Comparison of cognitive functions between two groups

2.5 自主神经功能与认知功能相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，SCOPA-AUT总分（rs=-0.214、-0.181）及其泌尿系统评分（rs=-0.245、-0.191）、体温调节评分（rs=-0.215、-0.225）与MMSE总分及MoCA总分均呈负相关（P<0.05）；而SCOPA-AUT消化系统、心血管系统、瞳孔调节、性功能评分与MMSE总分、MoCA总分无相关性（P>0.05），见表4。

表4 PD患者自主神经功能与认知功能相关性分析Table 4 Correlation analysis between autonomic function and cognitive function in Parkinson's disease patients

3 讨论

自主神经功能障碍是神经退行性突触核蛋白疾病的常见特征之一。研究表明自主神经功能障碍与α-突触核蛋白（α-Syn）的病理学有关，一些神经病理学研究中描述了路易体位于蓝斑、交感神经节和副交感神经丛等重要位置[17]。在许多PD患者中，自主神经症状和体征似乎在病程早期已经出现[18]，而早期自主神经功能障碍与更快速的疾病进展和更短的生存期相关[13]。本研究采用的SCOPA-AUT是一个评估PD患者自主神经症状可靠、有效的量表[14]。本研究以PD的非运动症状为立足点，基于PD患者自主神经系统和认知功能系统均有α-Syn这一重要病理表现为切入点，观察并探讨PD患者的自主神经功能障碍与认知功能障碍之间的相关性。

本研究结果显示，AutD组患者较NAutD组年龄更大、病程更长，且UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分期中重度患者比例、NMSS评分、HAMA-14评分、HAMD-24评分、PDQ-39评分均高于NAutD组。既往研究发现PD自主神经症状的发生与年龄、病程以及疾病严重程度有关。在一项纳入了112例早期（H-Y分期1期）PD患者的纵向研究中发现，71%的患者在基线检查时至少出现了 1种自主神经症状，而这些患者3年后在自主神经功能障碍患病率和严重程度方面都有进展趋势，特别是在病程的前两年更为明显[19]。MEROLA等[20]发现病程越长，运动障碍越严重，患者年龄越大，多系统自主神经功能障碍比单系统更为普遍。KIM等[21]的研究表明，根据H-Y分期，自主神经功能障碍的总体严重程度和涉及各系统的严重程度随着运动分期的进展而加重。本研究结果与之一致，可能与PD病理改变有关，AutD组患者病程更久，路易体的累积逐渐扩散至皮质区，很可能使脑部病变范围更广、程度更重，所以出现更严重的运动症状、认知、自主神经功能障碍。国外有研究表明自主神经功能异常症状与精神症状和年龄有关，随着时间的推移，精神症状包括焦虑、抑郁和冷漠与SCOPA-AUT总分相关，该研究认为非运动症状（主要是精神症状）与自主神经功能障碍的不同症状相关，说明PD患者的非运动症状存在聚集发生[19]。本研究也发现AutD组较NAutD组焦虑、抑郁、非运动症状更严重。MEROLA等[20]发现自主神经症状的严重程度与日常生活活动和生活健康质量的损害独立相关。本研究也发现AutD组较NAutD组的日常生活质量更差，自主神经功能障碍明显降低了患者生活质量。

本研究结果显示，PD患者自主神经症状中消化系统症状发生率（91.7%）最高，其中便秘发生率最高（71.8%），其次是泌尿系统症状（91.0%），与既往研究结果一致[13，19，22]。便秘是目前公认的PD患者先于运动症状出现最早的自主神经症状，PD患者的尸检结果显示，整个胃肠道从食管到结肠的肠神经元有α-Syn病理，特别是食管下段的Auerbach神经丛神经元[23]。逼尿肌过度活动是最常见的尿路问题，脑桥脑干排尿中心受基底节的影响，基底节对排尿反射的净效应为抑制[24]。在PD中，基底神经节内的神经退行性改变，导致多巴胺能功能下降，进一步导致解除对排尿反射的抑制，进而导致逼尿肌过度活动[25]，引起了最常见的泌尿系统自主神经症状如尿频、夜尿、尿急等。本研究发现PD患者自主神经症状中性功能障碍发生率（5.1%）最低，然而，由于保守的文化信仰，我国老年人不愿谈论性问题，临床医生和研究人员往往也不愿询问这个问题，本研究中PD患者的性功能障碍调查结果可能存在偏倚。

本研究发现AutD组较NAutD组认知功能低下，主要表现在命名、注意、语言、延迟回忆方面。Spearman秩相关分析结果显示，SCOPA-AUT总分及其泌尿系统评分、体温调节评分与MMSE总分、MoCA总分呈负相关，提示PD患者自主神经功能障碍越严重，认知障碍越严重。有研究表明自主神经症状中常见的直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）是发生认知障碍的一个危险因素[26-27]。OH可能与PD较差的认知预后有关，但两者是因果关系还是相关关系尚不清楚[28-29]。OH和认知障碍可能是α-Syn疾病共同病理机制形成的，尽管这种关联在疾病的早期阶段不明显，但随着疾病进展可以观察到。值得注意的是，这两者可能是相关的，因为研究发现控制认知和心血管自主过程的大脑区域存在相同退化区（如前扣带皮质）[30]。另外有研究证明，Meynert基底核和迷走神经背侧运动核等结构的退行性病变是PD病理过程的一部分，前者与认知表现有关，后者与副交感神经功能有关。根据BRAAK假说，α-Syn的病理分布可能涉及这两种结构，损害了在不同疾病阶段中调节认知和自主功能的胆碱能投射[31]。然而本研究未发现心血管自主神经功能障碍与认知障碍有明显相关性，可能是量表中包含了头晕、晕厥等症状，但未采取客观试验指标，这些症状对OH不具有特异性。本研究发现PD患者泌尿系统自主神经功能障碍与认知障碍呈正相关，其具体作用机制尚待进一步探索。本研究还发现体温调节异常与认知障碍呈正相关，这与SIMUNI等[32]的纵向研究结果一致。然而也有研究发现自主神经功能障碍与认知障碍之间无相关性[33]，可能与其样本量偏小有关。总之，越来越多的证据表明，在神经退行性疾病中，自主神经功能障碍和认知障碍之间存在显著相关性，特别是在α-Syn疾病中[34-35]，并且既往研究已提出两者之间联系的病理机制，这些机制存在相通之处[36]。由此进一步推测，自主神经症状也可能会受到痴呆的影响，因为在许多类型的痴呆中均可以发现自主神经症状神经病理病变。例如在阿尔茨海默病中，在脑岛和前扣带皮质中发现了病变[37]。

综上，自主神经功能障碍在PD中非常普遍，而且可能贯穿PD全程，随着年龄增大及病程进展，自主神经功能障碍会逐渐加重并波及多个系统、器官，降低患者生活质量。本研究发现伴自主神经功能障碍的PD患者焦虑、抑郁更严重，且患者自主神经功能障碍越严重，认知功能越差，因此在PD患者中及早干预自主神经症状有重大意义，可提高患者生活质量、改善预后。本研究也存在一定局限性，首先，采用SCOPA-AUT回顾性调查患者的自主神经症状，未采用自主神经试验等客观方法；其次，在估计症状发作时间时存在回忆偏倚的可能。在未来的研究中，仍需要进行前瞻性队列研究来证实PD患者自主神经功能障碍与认知障碍发展进程的关系。

作者贡献：董琳瑞负责研究的设计，数据整理与分析，论文构思及撰写；董琳瑞、常青青、柳传泽、郭大帅、李晓欢、范咏言负责资料及数据收集，文献查阅整理；常青青、柳传泽进行论文修订；马建军、李东升负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。