芪术扶正方应用于进展期胃癌的真实世界研究*

许林利，李有伟，查名宝，娄悦

安徽省芜湖市中医院 安徽芜湖 241000

芪术扶正方是在我院全国名老中医李有伟经验理论指导下[1]，根据我科多年临床经验总结而成，于2016年获得安徽省药管局院内制剂批准文号（皖药制字Z20160004）；本研究基于既往多项有关芪术扶正方的临床研究基础上，开展真实世界研究，以评估芪术扶正方对进展期胃癌患者的中医症状缓解情况以及对无疾病进展时间（progression-free survival，PFS）的影响。

资料与方法

1 一般资料

所有病例均搜集于芜湖市中医医院HIS电子病历系统，2019年1月—2020年3月于我院接受救治的进展期胃癌患者，依据中医辨证纳入脾胃气虚证患者，采用病例-对照研究，病例组给以口服芪术扶正方联合化疗，对照组仅给以化疗。

2 诊断标准

针对进展期胃癌诊断依据参照国家卫健委牵头制定的《胃癌诊疗规范（2018年版）》[2]。具体分期参考最新版胃癌TNM分期（第8版（2016年）所制定的分期标准。中医相关诊断内容：参考《中药新药临床研究指导原则》（2002年）[3]、《中医病证诊断疗效标准》（2012）[4]中有关于脾胃气虚的相关证候标准拟定而成。

3 治疗计划

基于真实世界研究理念[5]，设计临床研究方法，要求研究对象从纳入开始连续口服芪术扶正方，收集最终完成方案设计的病例数，其中不设排除标准。采取自然分组，将入选患者不进行预先分组或队列区分，根据患者自愿进行口服中药或拒绝口服中药纳入病例组或对照组。观察化疗疗程为4周期。不影响临床医疗实际用药，如实地记录化疗前后中医症状情况及研究周期内患者无疾病进展时间。

4 观察指标

①分别观察病例组和对照组在治疗前、化疗第2程后、化疗第4程后的脾胃气虚中医症候，如主要症状：食少纳呆、体倦乏力、腹胀腹痛、大便异常等[3-4]，记录中医证候评分并进行疗效评估。②观察并准确记录课题研究周期内每个患者的PFS。

5 中医主要症状判定标准

脾胃气虚证主要症状评分，以食少纳呆、体倦乏力、腹胀腹痛、大便异常为主症，症状积分分级为重度记9分，中度记6分，轻度记3分，无记0分；证候变化评估标准：①临床症状控制：临床治疗后症状消失；②显著疗效：临床治疗后，中医症状的分级减少2级；③部分有效：临床治疗后，中医症状的分级减少1级；④无效：不足上述标准者[3]。见表1。

表1 中医主要症状判定标准

6 统计方法

选用SPSS17.0统计软件，对于化疗前后中医症状积分应用条件Logistic回归分析，用向前法筛选变量[6]，在所有统计过程中，检验标准a=0.05；对患者2年周期内的PFS进行Kaplan-Meier生存分析，并通过统计软件绘制缓解率曲线，评价芪术扶正方对进展期胃癌疾病稳定时间的影响，以P＜0.05为有差异的统计学意义。

结 果

1 入组基线资料分析

纳入样本量为60例，均为我院肿瘤科诊断为进展期胃癌患者，①病例组（口服芪术扶正方+化疗）30例，男18例，女12例，年龄方面：最小26岁，最大78岁，肿瘤分期：Ib期、II期、IIIA期、IIIB期和IV期：②对照组（单纯化疗组）30例，男19例，女11例，年龄最小34岁，最大80岁，Ib期：II期：IIIA期：IIIB期：IV期：，针对以上基础指标进行一致性检验，性别及手术资料进行四格表X2检验，年龄及分期进行行×列表X2检验（Fisher精确检验），结果提示均无统计学意义，具有临床可比性见表2。

表2 入组基线资料统计学分析

2 中医主要症状疗效比较

根据多变量条件Logistic回归分析，采用向前法筛选变量，纳入的中医症状：食少、纳呆及腹胀的比值比（odd ratio，OR值）分别为0.325和0.205，均＜1。见表3。评价中医证候积分变化，联合中医治疗与食少、纳呆及腹胀呈负相关性，说明辅助中医治疗是一个保护性因素，辅助中医治疗可以明显减少进展期胃癌患者的食少、纳呆及腹胀症状，结果亦提示病例组中医治疗和体倦乏力及大便性状改变无明显相关性。

表3 中医治疗进展期胃癌中医主要症状的条件Logistic回归分析

3 中医治疗对无疾病进展时间的影响

研究期间详细记录患者疾病复发或疾病稳定时间，利用生存分析中Kaplan-Meier法进行两组无疾病进展时间（2年周期）进行研究对比，从下图可发现病例组（研究组）缓解率曲线图高于对照组，而且两条曲线在各时点都没有发生交叉，符合Long-rank检验的条件，两组缓解率曲线有统计学意义（X2=19.49，P=0.00），提示对照组缓解率低于病例组（研究组）。

讨 论

胃癌是现今最常见的消化道肿瘤之一，发病率和死亡率逐年攀升[7]。虽然目前手术为一个较为有效的方法，但中晚期胃癌患者存在手术机会少（根治性切除率不高），且术后很大程度上存在复发及转移[8]，所以临床上进展期胃癌患者需采用以化疗为主的综合性治疗方式，虽然近些年靶向药物治疗成为研究热点，抗HER-2靶向治疗对于胃癌患者是一个较好的选择，但胃癌的靶向治疗仍然任重而道远，例如曲妥珠单抗联合标准方案化疗（TOGA研究）提示无疾病进展生存期仅延长1.2个月[9]，小分子靶向药物拉帕替尼（TyTAN研究）提示主要研究终点和总生存时间无差异意义而终止[10]，真实世界显示国产小分子靶向药物（阿帕替尼）虽疾病控制率达36.4%，但血液学毒性（44.3%）和非血液学毒性（42.3%）均接近50%[11]；与此同时，众多研究表明，中医药在提高肿瘤患者生存质量，延长患者的生存期及降低化疗毒副反应等方面展现出不可忽视的作用。

根据胃癌患者的常见临床症状，在中医范畴内常被划入“胃脘痛”、“伏梁”、“噎膈病”等，古今医家对胃癌证候亦已进行过较为详细的描述与分析[12-13]，在我院全国名老中医李有伟经验理论指导下，认为胃癌的发生与发展病机在于胃气亏虚基础上，痰、瘀、毒邪相互博结，根据我科多年临床经验总结而成“芪术扶正方”，此方前期已开展多项临床前瞻性研究，证实了可明显提高胃癌患者生活质量及延长生存期[13-15]，并且于2016年获得安徽省药管局院内制剂批准文号（皖药制字Z20160004）；本研究是利用真实世界研究方法对芪术扶正方治疗进展期胃癌后再评价的探索。

真实世界研究理论上为效果研究，利用提升研究的有效性，寻求研究结果更好的推广性，用创新、灵活方法着重来推广治疗，从而达到治疗更接近于日常。从真实世界研究来说，纳入及排除标准对比随机对照研究较为宽松，可能存在其它慢性疾病，以及不规律饮食、日常生活等均可作为观察对象。强调患者意愿性、现有医疗设施治疗和干预，这点恰巧与印证中医“辨证论治”理论。但是，目前基于真实世界研究的中医药研究集中在中成药制剂上市后的安全性及疗效的评价中，而且这类研究多基于医院的HIS系统，数据的不完整常难以避免，对数据分析方法提出了更高的要求；此外研究者可以采用数据分析减少或避免偏倚，建立真实研究模式，采用多种现代统计方法以尽可能减少不利因素的影响[16]。

本研究在既往多项有关芪术扶正方治疗临床研究基础上，开展真实世界研究，以评估芪术扶正方治疗进展期胃癌的中医症状缓解以及对无疾病进展时间的影响，根据临床上进展期胃癌术后、化疗后脾胃虚弱的特点，重点调理患者脾胃功能；脾胃虚弱临床主症有体倦乏力、食少纳呆、腹胀及大便性状改变等，本研究基于真实世界观察芪术扶正方对于上述症状的治疗优势，以及是否延长进展期胃癌疾病稳定时间。芪术扶正方已临床使用十余年，2016年获得安徽省药管局院内制剂批准文号后由我院制剂室加工成院内制剂“芪术扶正饮”，获批主要适应于胃癌或其他消化道肿瘤患者中脾胃虚弱症，临床症状见于体倦乏力、腹胀腹痛、食少纳呆，便溏等，通过本研究发现在真实世界里芪术扶正方对于进展期胃癌在缓解腹胀及食少、纳呆方面更具有优势（经条件Logistic分析发现腹胀及食少、纳呆OR值分别为0.325和0.205，均小于1，且具有统计学意义），而体倦乏力及大便性状改变方面缓解并不明显，分析可能与样本量少或本方的主要药物功效差异有关。临床观察发现体倦乏力多认为化疗药物所致骨髓抑制有关[17]，中医治疗化疗后体倦乏力多认为在补益脾胃基础上需加减补益肝肾药物[18]，而大便性状改变需中医加减升麻、柴胡等升提药物[19]或结合中药外治法方可[20]，故后期临床上进一步完善院内制剂（芪术扶正饮）说明书中功效及适应症，如有可能进一步细化院内制剂品种，以方便广大胃癌患者需求。另一方面本研究通过Kaplan-Meier法对于病例组及对照组患者的无疾病进展时间进行分析，通过Long-rank检验发现病例组可明显延长胃癌患者无疾病进展时间，后期临床上可应用芪术扶正方联合化疗，对化疗起一定增效作用，同时亦可应用于中晚期胃癌化疗后维持治疗，延长患者复发时间，提高患者生活质量。本研究课题也存在一定不足之处，如病历收集时间稍短，病历数稍不足，可能对研究结果有影响。希望后期能延长病历收集时间，收集足够病例数，增加临床经验应用的可行性。