中医药治疗不稳定型心绞痛临床疗效评价指标应用分析*

魏萌，戴国华，任丽丽

1 山东中医药大学 山东济南 250355

2 山东中医药大学附属医院 山东济南 250355

不稳定型心绞痛是一种常见的心血管内科疾病，该病发病率高、病情复杂，若干预不得当，则进展为心肌梗死甚则猝死[1]，严重危害患者生命健康。《中国心血管健康与疾病报告2020》[2]表明，中国心血管病死亡人数占据总死亡原因的首位，冠心病发病率和死亡率仍逐年上升，且日趋年轻化，给国家和社会带来了沉重的经济负担。现代医学已形成调脂、抗栓、抗血小板、改善心肌缺血等系统治疗方案[3]，但远期效果不理想，药物不良反应在长期应用时尤为突出，而中医药在改善心功能，提高生存质量，改善患者预后方面彰显优势[4]。

在中医药效应评价中恰当的指标应能较科学地评测疾病现状及预后，并体现中医药干预的优势和特色。设计科学的RCT为临床疗效评价的“金标准”[5]，可为循证医学提供高等级证据。笔者通过阐述近两年中医药治疗不稳定型心绞痛RCT中疗效指标的应用现状，分析各类指标存在的问题，为规范化使用指标提出发展建议，以期提高中医药研究的价值和可信度。

资料与方法

1 入选标准

1.1 纳入标准 研究对象：不稳定型心绞痛诊断标准明确；试验类型：RCT；干预措施：中医药相关疗法，合并或不合并西医疗法；对照组：指南指导下的单纯西医治疗，或使用安慰剂；核心期刊及英文期刊文献。核心期刊依据中国科技信息研究所出版的《中国科技期干利引证报告》与北京大学出版社出版的《中文核心期刊要目总览》的核心期刊目录纳入。

1.2 排除标准 队列研究、病例报告等观察性研究；动物实验及基础研究；经验报道、学位论文、综述及系统评价；合并其他疾病或护理研究；重复发表及无法获取全文者。

2 检索策略

检索电子数据库中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Web of Science。中文库采用题名或关键词结合主题词检索的方式，检索词为不稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛、不稳定心绞痛、随机对照试验、临床试验等；英文库采用主题词结合自由词检索的方式，检索词为Unstable Angina Pectoris、Unstable Angina、Randomized Controlled Trial、RCT、Traditional Chinese Medicine等，具体检索策略依照数据库特点调整，时限设定为2020年1月—2022年4月。

3 资料提取

使用Endnote X9.1软件整理文献，依据纳排标准阅读标题及摘要初筛，对可能符合的文献阅读全文复筛，确定最终纳入文献后提取并规范化处理文献信息，含①文献基本信息：文献名称、发表年限、第一作者、发表期刊、是否方案注册、是否阳性结果；②研究对象基本信息：中医诊断标准、样本量、性别、病程、年龄；③疗效信息：治疗措施、中医证型、治疗周期、评价指标、疗效标准、测量时点，将数据录入Excel表。此过程由2名研究者独立进行，交叉核对后如遇分歧，双方协商或由第三方决定。

4 质量评价

应用改良Jadad量表从随机化分配、随机化隐藏、盲法、撤出或退出4个方面对最终文献评分，评估RCTs方法学质量。

5 统计学分析

统计描述中医药治疗不稳定型心绞痛临床研究中疗效评价指标的分类、使用频次、指标组合、测量时点、判效标准及有效率指标的报告情况。

结 果

1 文献检索

检索2020年 1 月—2022年4月相关研究，初步检索出4158篇文献，剔除重复的2027篇，初筛后剩余905篇，复筛后最终确定纳入66项RCTs，研究均在国内开展，2篇文献报告试验方案已注册，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2 方法学质量

围绕Jadad量表的4个条目评价纳入研究的方法学质量。55项研究使用计算机产生的随机数字或类似方法，记为2分。11项研究[6-16]为随机试验但未描述随机分配的方法，记为1分。仅有2项研究[17，18]描述了随机化隐藏的方法，3项研究[17-19]提及使用盲法，9项研究[18-26]详细报告了撤出的数目和理由。

3 文献基本特征

纳入研究总计7460名受试者，单篇文献最大样本量为400例，最小57例。中医干预含中药汤剂、中药注射液、中成药、针灸、穴位贴敷、耳穴压豆，多数为西药联合中医疗法与指南指导下的单纯西药疗效对比。

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》规范表述证型名称（如将”痰浊闭阻证”统一为”痰阻心脉证”），42项研究（63.6%）共报告了不稳定型心绞痛的13种中医证型。使用前3位的诊断标准为《中药新药临床研究指导原则》（21篇）、《实用中医内科学》（5篇）、《中医内科学》（4篇）。文献基本特征见表1。

表1 文献基本资料

4 疗效指标

将指标名称规范化处理（如将”心绞痛发作次数、心绞痛发作频率”统一规范为”心绞痛发作频率”），大致分为5类：理化指标、症状/体征指标、生活质量指标、中医症状/证候指标、终点指标。报告频次最多的为理化指标，应用最多的指标组合为理化指标＋症状/体征指标。仅有1篇文献[27]依据主要结局和次要结局报告指标，7项研究[28-34]在治疗周期内进行多个时间点疗效观察。具体分类见图2。

图2 疗效指标分类

4.1 理化指标 59篇文献 （89.4%）报告了101种理化指标，使用较多的为血清炎性因子、血管内皮功能指标、血液流变学指标。理化指标分类及使用频次整理为表2。

表2 理化指标分类及频次

4.2 症状/体征指标 41项研究（62.1%）使用心绞痛症状/体征指标，报告心绞痛发作频率、持续时间、硝酸酯类用量（硝酸甘油停减率）、疼痛评分（VAS视觉模拟评分[35-36]或NRS数字评定量表[14]）等，分析时或统计为计量资料，或转化成心绞痛症状积分等半定量资料。在应用心绞痛发作频率、硝酸酯类用量指标时，计量单位存在天、周的差异。心绞痛体征指标应用较少，含全球急性冠脉事件注册危险（GRACME）评分[17，19]，Braunwald心绞痛分级[37，38]，加拿大心脏病学会（CCS）分级[33]，心肺功能及运动耐量相关指 标[15，22]，发作时心室率[39]等。

4.3 生活质量指标 12项研究（18.2%）应用生活质量指标，西雅图心绞痛量表（SAQ）[8，11，19-20，25，29，32，34，40-42]从5个维度评价患者日常活动受限程度，36-条目健康调查表（SF-36）[22，40，41]和生活质量综合评定量表（GQOLI-74）[11]分别从8个层面和5个方面评估患者生活质量。

续表1

续表1

4.4 终点指标 仅有1项研究[41]（1.5%）随访观察了6个月内心血管不良事件发生情况，且为多事件构成的复合指标。

4.5 中医证候/症状指标 32篇研究（48.5%）使用中医证候/症状积分作为疗效指标，评价标准不一致，多依据《中药新药临床研究指导原则》。中医证候/症状积分应用情况见表3。

表3 中医证候评分应用情况

讨 论

本研究系统检索近3年国内外6个数据库中中医药治疗不稳定型心绞痛的RCT文献，分析可知，评价中医药诊疗效应的指标具有多样性和差异性，涵盖理化指标、症状/体征指标、生活质量指标、中医症状/证候指标、终点指标5类。对研究进行方法学质量评价发现，多数研究虽报告使用随机原则分配受试者，但并不明晰具体方法，随机分配和分配隐藏[43]是保证各组研究对象可比性、治疗效果真实性的重要举措，但仅有2项研究实施随机化隐藏。其次，盲法可避免主观意向产生的偏倚，但仅3项研究提及使用盲法且未具体描述，实施不足可能与中医药疗法实施盲法较困难相关。多数研究未报告撤出或退出的数目及理由，影响安全性评价甚则夸大疗效。多为小样本阳性结果的报告，且未记录样本量估算方法。此外，仅有2项研究提及临床方案注册，因此开展大样本、多中心联合研究，实施前方案注册、提升研究方法学质量仍是提高中医药疗效可信度的发展趋势。

1 疗效指标的选择与应用特点

续表3

1.1 关注病理机制相关指标 不稳定型心绞痛病理机制的始动环节为血管内皮功能障碍，在此基础上形成的不稳定动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂继发血栓形成、血管收缩，导致不同程度的冠状动脉阻塞、心肌缺血缺氧，表现为心绞痛症状进行性加重，炎症反应贯穿始终[44，45]。具体机制尚未明晰。研究发现[46]，某些全身炎症标志物（C反应蛋（CRP））、白细胞介素-6（IL-6））是广泛患者心血管风险的强大预测因子，与各种心血管终点事件密切相关。文献统计可知，在理化指标中报告率较高的为血清炎性因子、血管内皮功能指标、血液流变学指标，而炎性因子中IL-6、hs-CRP的使用频次较高，以上指标的选择证实研究者重视基于病理机制研究的指标，指标选择合理可靠、客观可重复。且文献中理化指标种类多，有助于病理机制的深入探索。1.2 重视症状/体征的疗效评价 症状/体征的变化是疗效评价的重要指标，也是医学界和患者本身都认可的治疗目标[47]。症状常为患者就诊时的主诉症状，是需要解决的主观不适感受，受患者感觉、文化水平、表达能力的影响。体征是医者根据患者主诉症状对患者进行查体之后得出的结论，受医者认识水平、实践能力的影响。在本次研究中，心绞痛症状/体征指标应用较多，且较明确，将症状和体征分解为各种定量资料便于统计分析，降低了部分指标的主观性。值得注意的是，对心绞痛症状评分、疼痛评分等进行盲法检测、重复检测、统一标准化检测将是减少主观测量误差的有效方法。

2 疗效指标的选择与应用不足

2.1 中医特色指标应用不规范 中医证候/症状指标体现中医辨证论治的理论特色与疗效优势，症状的量化又便于数理统计，使得基于证候的疗效评价成为中医疗效评价中必不可少的成分。文献分析可知，研究间评价标准、证候条目、权重界定、等级划分不完全一致，存在主观性和随意性劣势。采用多种形式的主、次症评分，有些研究舌脉仅仅依据有无评分也并不科学，未来可借助现代仪器为舌脉的客观化[48]提供技术支撑。已有研究构建了冠心病心绞痛痰瘀互结证患者自评量表，规范化的同时仍待进一步推广验证[49]。此外，疾病的复杂性和发展性对临床上单一证候出现的影响、证候症状对于诊断和疗效敏感性差异、量化证型的主要症状对于证型的代表性也是中医证候标准化过程中亟需解决的难题。有学者[50]指出探讨证素和微观指标的内在关系可能有助于用客观的方式诊断和识别证素。

2.2 忽视终点预后指标 终点指标是对患者影响最大、最想改变的事件，涵盖疾病结局及生存时间，反映患者实际最大获益且评价结果最为可靠。文献统计可知，仅有1项研究随访观察心血管不良事件发生情况，且随访周期较短、为多事件构成的复合指标。应用不充分的原因可能与随访周期长、易受其他因素干扰、人力物力消耗大相关[51]，未来仍应加强对终点事件的报告，在选择终点指标时要充分考虑指标的时序性、影响性、敏感性、复杂性[52]，且随着研究进展可考虑将某些能够预测终点事件且与终点事件高度相关的指标考虑作为预后指标应用到研究中[53]。

2.3 生活质量应用不足 随着医学模式的转变，生活质量评价在疗效评价中的地位逐渐上升。生活质量量表反映患者对于自身健康状况、功能活动的认知和感受[54]，是主观描述的量化，与中医着重“治病的人”的理念相契合。文献调查可知，部分应用SAQ特异性量表，4项研究使用SF-36、GQOLI-74普适性量表，两者均由国外量表翻译改造而来，鉴于文化价值体系的不同及认识疾病的思维差异，其在中医疗效评价中的可行性、稳定性仍待进一步验证，建议可在中文译本的基础上增加中医重视的相关条目。未来在提高生存质量报告的基础上仍需遵循国际上量表制定原则多领域、多部门的专家跨学科交叉研究，探索制定符合中医特色、契合疾病特点、经过信度、效度、灵敏度验证的量表。

2.4 有效率标准及测量时点不统一 有效率指标可结合多种结局信息进行综合评价[55]，在临床研究中应用广泛。文献报告可知，61项RCTs（92.4%）计算“有效率”作为疗效评价的指标，均为上述5类指标转化而成的等级资料，但存在评价标准不一致、指标定义不明晰、疗效等级不统一、等级名称不规范的问题，指标间异质性大，不公认。因此，其不能科学、客观地评估干预措施的效应，导致进行资料合并时会增加犯一类错误的可能。笔者认为，将指标统一划分为四个等级（显效、有效、无效、加重）可能更利于干预疗效和安全性的评价，且依照临床研究设计PICO原则不仅要汇报复合指标，也要对构成复合终点的各组成变量进行单独汇报[56]。其次，疗效指标的测量时点设定不一致，多为治疗周期末测量，少数选择在周期内进行多时间点的测量，对指标行多时点测量可能有助于发现干预对结局发挥作用的精准时间段。

2.5 指标选择主次不分，人群针对性不强 基于疾病病理机制复杂及中医药多通路干预的特性，单一指标的改善往往不能反映中医药真实治疗效应[57]。文献研究发现，指标选择具有主观随意性，仅有1项研究报告了6类疗效指标，1项依照主要结局和次要结局将指标分类。理化指标和症状/体征指标的组合应用最多，原因可能与易获得、客观性强、其他指标仍缺乏科学的标准有关。不同研究间差异性过大导致疗效指标缺乏可比性，影响了更高等级循证证据形成的可能性及可信度。进行多指标综合评价时，明晰多维指标间关系、指标与疾病病理及中医证型联系、指标与干预措施的相关性及指标在评价体系中的权重，避免指标间评价内容的重叠，综合研究目的、可用资源、疾病特点等要求将指标分为主要疗效指标和次要疗效指标[53]将是合理选择。不稳定型心绞痛是具有异质性发病机制和预后的复杂疾病组，心绞痛类型、分级、危险分层的差异会对干预的疗效、患者的预后造成不同影响，未来可在满足样本需求的情况下进行亚组分析有助于明确干预的临床获益者。

总 结

科学、严谨的循证证据是连接中医药科研与临床的桥梁，未来研究应重视RCT实施及报告的规范性和完整性，以期降低偏倚风险，提供更高等级证据指导临床决策。在PICO原则的指导下选择恰当的疗效评价指标可增加研究的可信度和参考价值，选择指标时考虑疾病特点、研究目的、干预特性，兼顾创新性、实用性、灵敏性、特异性，采用敏感的测量时间点，探索更契合中医自身规律的指标模式和体系。近年来“核心疗效指标集”（CMOS）的构建[58]旨在为试验提供必须报告的最小规范化指标集合，有助于研究间比较及结果合并，但仍处于探索发展阶段。进一步明晰中医药治疗不稳定型心绞痛各类疗效指标在应用中的欠缺及局限性，针对不足提出发展建议，力求规范指标的应用以构建数据库，为未来合理选择指标提供参考。使研究结果更易被接受和推广，有助于提升对中医药的认可度，促进中医指导不稳定型心绞痛临床决策。

此外，本研究未考虑干预措施相关的特异性指标，且仅就近两年的文献进行梳理，数据信息不充足，可能导致结果的解释和推论产生偏倚，如要建立数据库需扩大检索范围，全面搜索，且对基于真实世界研究的队列研究、病例报告及临床试验注册方案等进行补充研究。