复方首乌藤合剂对肝肾阴虚型失眠患者睡眠微结构的干预*

肖梅红，汪百飞，王建中，艾宗耀

浙江中医药大学附属湖州市中医院 浙江湖州 313000

失眠指入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降、睡眠总时间减少以及白天的社会功能下降的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍类型，其特点是睡眠启动困难、维持困难以及对睡眠质量的不满意[1]。目前该病的发病率高，是国际关注的公共卫生问题。西医治疗满意度不高，临床应用受限，我们的祖国医学博大精深，源远流长，基于整体观念，辨证论治，在失眠的治疗上积累了大量经验。在失眠的辨证分型中，肝肾阴虚型经常见于临床，前期我们研究发现复方首乌藤合剂用于治疗肝肾阴虚型失眠有着较好的临床疗效，可以降低匹兹堡睡眠质量指数评分，并且能减少中医临床症候评分[2]。目前对于失眠的生理病理学基础研究认为中枢神经递质的紊乱影响睡眠与觉醒周期的调控[3]，本研究论证了复方首乌藤合剂对睡眠微结构及对体内神经递质5-HT、NE 和DA水平的影响。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照CCMD-3[4]中失眠的诊断标准。中医诊断标准参照邓铁涛主编的《中医症候规范》[5]中关于肝肾阴虚的诊断标准。

1.2 纳入标准 ①符合西医诊断和中医症候诊断标准的患者；②年龄18～75周岁；③就诊前7天内未曾服用任何镇静安神药；④同意接受本治疗并保证整个治疗期间不再使用其他治疗的患者；⑤依从性高，愿意配合治疗的患者。

1.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准和纳入标准者；②不能配合治疗的患者；③合并有心血管、肝、肾等严重原发性疾病的患者及精神类疾病患者；④全身性疾病如疼痛、发热、手术等以及外界环境干扰引起的失眠患者；⑤异常心律者，如频发早搏（大于每分钟6次），房颤，二度以上房室传导阻滞等。

2 一般资料

收集浙江中医药大学附属湖州市中医院2020年1月—2021年6月脑病科、失眠专科门诊及住院诊断为肝肾阴虚失眠患者100例。随机分为治疗组和对照组各50例。最终纳入治疗组研究的患者47例，其中男20例，女27例，平均年龄（44.6±7.2）岁，平均病程（27.6±14.8）月。纳入对照组研究的患者46例，男18例，女28例，年龄（46.1±6.2）岁，平均病程（24.2±16.8）月；2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过浙江中医药大学附属湖州市中医院伦理学会审核，入选的患者均签署知情同意书。

3 治疗方法

将患者采用随机分组的方法分为2组，每组各50例患者。对照组给予舒乐安定（常州四药厂生产）1mg，每晚睡前服用，治疗组给予复方首乌藤合剂（由我院制剂室统一配制）口服30mL，3次/d，2组共治疗4周。2组均给与睡眠认知行为指导。治疗前及治疗后4周观察CPC睡眠监测值（睡眠总时间、熟睡时间、浅睡时间、觉醒时间、初入熟睡时间、睡眠效率），检测血清5-HT、NE 和DA水平。

4 观察指标

4.1 5 -HT、NE 和DA的检测 受试者于入组后第1天及治疗4周后清晨空腹抽取肘静脉血5ml，室温静置半小时，在4℃下离心20min（3000r/min），离心后收集上清液，-20℃ 冰箱储存备用。采用液相色谱串联质谱法进行检测。治疗前后常规检测肝肾功能、血常规、心电图。

4.2 心肺耦合仪指标 心肺耦合仪由南京丰生永康软件科技有限公司提供（型号：AECG-6000）。受试者于入组后当晚及治疗结束后当晚由技术人员用电极片固定心肺耦合仪于胸前，次日早上起床后自行取下。技术人员将仪器接入电脑，进行心肺耦合动力学频谱图分析，系统可识别数据采集是否有效，以及数据记录收集时间、在床总时间，并通过频谱分析得出睡眠总时间、熟睡时间、浅睡时间、觉醒时间、初入熟睡时间、睡眠效率的具体数据。

5 统计学方法

临床研究数据收集完成后，建立数据库，运用SPSS17.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料用卡方检验进行分析，计量资料用t检验进行分析，等级资料用Ridit检验进行分析。P＜0.05为具有统计学意义。

结 果

1 2组患者治疗前后心肺耦合分析睡眠监测结果

在CPC睡眠质量监测测评下，2组组内比较治疗组在治疗前后睡眠总时间、熟睡时间和睡眠效率差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗前后睡眠总时间和睡眠效率差异均有统计学意义（P＜0.05），2组治疗前后初入睡时间比较均有显著差异（P＜0.01）；组间比较，2组治疗前睡眠总时间、熟睡时间、浅睡时间、觉醒时间、初入睡时间、睡眠效率比较无统计学意义，治疗后治疗组相比对照组熟睡时间和睡眠效率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组治疗前后CPC分析结果比较（±s）

表1 2组治疗前后CPC分析结果比较（±s）

注：与本组治疗前比较★P＜0.05，▲P＜0.01；与对照组治疗后比较＃P＜0.05

组别 时间 例数 睡眠总时间/h 熟睡时间/h 浅睡时间/h 觉醒时间/h 初入睡时间/min 睡眠效率治疗组 治疗前 50 5.12±1.41 2.50±1.53 3.98±1.48 2.55±0.73 102.71±11.06 63.47±8.86治疗后 47 7.56±0.66★ 3.16±0.89★＃ 2.38±0.82 1.95±0.48 28.45±23.80▲ 74.24±10.63★＃对照组 治疗前 50 5.06±0.93 2.69±0.43 3.15±0.30 2.34±0.43 110.88±15.46 66.56±9.55治疗后 46 6.52±0.89★ 2.80±0.81 3.12±0.26 1.79±0.66 20.66±13.62▲ 71.84±7.78★

2 2组患者治疗前后血清5-HT、NE 和DA检测水平

见表2。

表2 2组治疗前后血清5-HT、NE 和DA检测水平（±s）

表2 2组治疗前后血清5-HT、NE 和DA检测水平（±s）

注：与本组治疗前比较★P＜0.05，与对照组治疗后比较＃P＜0.05

组别 时间 例数 5-HT/ug.l-1 NE/umol.l-1 DA/ng.l-1治疗组 治疗前 50 10.45±1.80 5.68±0.64 560.55±70.21治疗后 47 15.35±2.21★＃ 4.26±0.39★＃ 456.64±72.83★＃对照组 治疗前 50 10.72±2.02 5.53±0.72 557.39±72.33治疗后 46 13.07±2.31 4.75±0.53 501.73±71.37

3 安全性分析

治疗过程中2组均未见明显不良反应，治疗前后肝肾功能、血常规、心电图常规检测未见显著改变。

讨 论

《冯氏锦囊秘录》指出：“是以壮年肾阴强盛，则睡沉熟而长，年老阴气衰弱，则睡轻而短”。除年龄增长因素，用脑过度、五志过极、素体虚弱，均导致肾精减少。肾主藏精，肾精可以化生肾气，滋养脏腑，脏腑活动正常运行，肾精不足则可出现心烦不寐、潮热盗汗、口干咽燥、腰膝酸软等脏腑病症。肝主藏血，肝血充足，体内气血正常畅行，夜眠能安。肝血不足则虚烦不眠，骨蒸梦遗。肝肾阴血不足均可导致心神不得安、夜不得寐[6]。肝肾之间，“精血同源”。精血可以互相资生，肾精不足，肝血也会受损，治疗上应注重肝肾同治，对于肝肾阴虚型失眠宜滋补肝肾，养血安神。复方首乌藤合剂组方为首乌藤、黄精、合欢皮、女贞子、五味子以极为精简、严谨及科学的配比起到补肝肾阴虚，养血安神的功效。

睡眠分为两大状态即非快动眼睡眠（NREM睡眠）和快动眼睡眠（REM睡眠）。NREM睡眠又划分为3期，浅睡期（N1期）、轻睡期（N2期）和深睡期（N3期），然后进入REM期睡眠，完成一个睡眠周期后再开始下一个睡眠周期[7]。研究表明，N1期和N2期大约占整个睡眠时间的一半以上，对解除疲劳、恢复精力作用较小，而深睡眠状态的N3期睡眠及REM睡眠期睡眠，才能最大程度地完成修复、维持免疫、控制发育、调节健康[8]。如这一阶段过短，即使总时间达到正常睡眠时间也仍感到疲劳和对睡眠的不满意。但是深度睡眠时间仅占人们睡眠总时间的四分之一。因此睡眠好坏的评价不仅要看睡眠的总时间，更要注重睡眠的质量。而提高睡眠质量，最终要看深度睡眠时间的长短。临床通常采用量表测评、睡眠日记等方法评估失眠者对于睡眠质量的主观感受，或采用多导睡眠监测系统（PSG）进行测评分析。然而量表测评无法真实反应患者的睡眠质量，而PSG使用不便，价格昂贵，对真实睡眠也存在一定的影响。CPC是由哈佛大学医学院的睡眠中心与交叉医学团队提出的便携式睡眠评估方法，该测评技术是基于睡眠期间体表心电图来评价睡眠质量和呼吸紊乱程度，对睡眠干扰小，采集简单，准确度高，可以真实地反映睡眠过程，能客观地评价睡眠微结构[9]。本研究发现复方首乌藤合剂组能提高熟睡时间、初入睡时间、睡眠总时间和睡眠效率，在睡熟时间及睡眠效率较舒乐安定组更具优势。

失眠的机制非常复杂，目前的研究表明多种神经递质在睡眠节律调控中发挥重要作用[3]。近年来，在对失眠治疗的研究中，国内外的侧重点都放在对神经递质的研究上。5-HT是一种重要的神经递质，在睡眠、情绪、行为的调控过程中起着重要作用，在睡眠觉醒周期环节中可以减弱大脑皮层的兴奋性活动和促进深度睡眠，发挥镇静催眠的作用[10]。DA是单胺类神经递质，是参与睡眠觉醒、躯体运动和内分泌活动的重要神经递质，可以促进睡眠觉醒的发生和维持神经元的兴奋。DA含量的减少，觉醒次数也减少，从而对睡眠起促进作用[11]。DA是合成NE的前体物，NE与觉醒的脑电维持相关，NE可增强交感神经系统的兴奋性[12]。脑内NE减少，REM期睡眠相应增加。本研究发现治疗组和对照组在治疗后体内5-HT含量升高，NE、DA含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05），具有可比性，但治疗组较对照组改变更为明显，提示复方首乌藤合剂可调节体内神经递质的水平而改善睡眠。

单味药材的研究发现夜交藤味甘，性平，入心、肝二经，养心安神、祛风通络。现代药理研究发现，夜交藤主要化学成分有皂甙、醌类和黄酮类三种成分，具有镇静催眠、降血脂等作用。李明超等[13]研究结果表明，夜交藤皂甙可协同巴比妥酸盐、戊巴比妥来提高实验小鼠的睡眠率，延长实验小鼠的睡眠时间。夜交藤的有效成分皂甙通过调控小鼠脑组织神经递质含量而影响睡眠，它能增加小鼠脑中去甲肾上腺素含量，抑制脑内多巴胺的分泌，达到促进睡眠的效果。

黄精味平、性甘，入脾、肺、肾经，补气养阴、益肾健脾[14]。研究发现黄精水提物有促进睡眠作用，可通过提高5-HT、GABA-R2受体的表达而提高睡眠质量和睡眠时间[15-16]

合欢皮味甘，性平，入心经、肝经，宁心安神，和血解郁。蔚冬红等[17]发现合欢皮水煎剂对小鼠睡眠起促进作用，表现在可以缩短小鼠睡眠潜伏期及延长睡眠时间。女贞子性凉，味甘苦，归肝、肾经。女贞子滋补肝肾，属于补阴要药，《本草纲要》收载补肝肾，安五脏，强腰筋，明耳目，乌须发，清除自由基，抗氧化，调节免疫，提高学习记忆能力[18]。

五味子性温，味酸、甘，入肺、心、肾经，益气生津、补肾宁心。五味子的主要有效成分为木脂素类和黄酮类，具有广泛的中枢神经活动抑制功能，并且具有安定神经系统兴奋性的作用和特点。五味子酒通过提高小鼠脑中5-HT和5-HIAA的含量进而促进小鼠睡眠发生，提高小鼠记忆水平[19]。五味子具有一定的镇静催眠和抗焦虑的作用[20-21]，五味子提取物可明显增加小鼠睡眠时间与入睡率[22]。

综上，复方首乌藤合剂对肝肾阴虚型失眠的临床疗效确切，可提高熟睡时间、初入睡时间、睡眠总时间和睡眠效率，在睡熟时间及睡眠效率上优于舒乐安定。

复方首乌藤合剂可调节血清5-HT、NE 和DA的水平而改善睡眠微结构还需今后更多的临床及动物实验研究。