影像学预测肝癌术后复发的研究进展

2023-02-21涂海斌黄玉洁

中国医学影像学杂志 2023年1期

涂海斌，黄玉洁

福建医科大学孟超肝胆医院超声科，福建福州 350025；*通信作者涂海斌 523100661@qq.com

肝癌居全球高发癌症第6位，死亡率居第3位[1]。原发性肝癌中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常见。手术切除可为患者争取到确实利益，然而，术后复发仍是影响治疗效果的重要不利因素，也是导致患者术后死亡的主要原因[2]，研究显示HCC术后2年的复发率高达45%[3]。术前筛选出复发高危人群对于制订精准化的治疗策略具有重要意义，如术前使用新辅助治疗、术中适当扩大切缘范围、术后及时使用靶向及免疫药物等[4]，或许有利于改善患者预后。

以往的肿瘤分级系统，如美国TNM分期、欧洲BCLC分期、中国CNLC分期等，对制订治疗策略具有重要指导意义，但在预测复发方面稍显不足。近期有学者提出的各种预测模型在预测术后复发方面取得了令人满意的结果[5]，但均需要事先进行病理穿刺，因此寻求术前无创预测方法成为目前临床工作的重点。

各种影像学技术对于肿瘤观察具有独有的优势。超声具有实时、无辐射、重复观察的优点，MRI具有极高的软组织分辨率以及多参数成像的优点，CT具有高空间分辨率以及优秀的后成像能力，核医学对于肿瘤代谢活性以及全身转移均有较好的检出能力。弹性检查弥补了普通检查无法对肿瘤组织进行硬度测量的不足。影像组学通过将检查参数进行最大程度的利用，充分调动了二维图像的潜在价值。人工智能将现代计算机技术发挥出了最大潜能。上述影像学方法对于预测肝癌术后复发均有其独到之处，本文对影像学预测肝癌术后复发的研究进展进行综述。

1 超声

超声作为肝癌筛查的常规方法，在临床工作中具有重要作用，可直观展示肿瘤位置及肿瘤包膜与周边组织的关系。肿瘤内部质地是否均匀，决定了超声回波的均匀性，内部回声越不均匀，提示肿瘤细胞的生长存在较大的差异性，这也是肿瘤恶性程度较高的一种表现，越不均匀的肿瘤，复发概率也越大[6]。超声对血流的显示也使得其在预测肝癌术后复发方面具有明显优势，超声多普勒技术可以测量肝癌的血流速度，并通过软件计算灌注指数与阻力指数等，Chen等[7]发现灌注指数越高，越容易发生复发，并发现肿瘤血管的阻力指数越高，也可作为复发的独立风险因素，这可能与肝脏硬化导致血管重构有关。

超声造影作为近代新兴技术，可清晰、直观地显示肝脏肿瘤血供的血管类型与血池形态。不同的肿瘤内部血管类型常预示着不同的生存结局，有学者将肿瘤内部血管形态分为细条型、普通血管型与不规则型，其中不规则型的结局更差[8]。还有学者发现若存在肿瘤内部多支血管和瘤周强化，则早期复发风险提高[9]。

超声作为临床常规检查项目，对于肝癌的筛检具有重要意义，尤其是超声造影较普通超声在辨别肿瘤性质方面具备独有优势，对预测肝癌术后复发具有一定指导意义。但超声检查尤其考验操作者的手法，很难形成统一规范，在一定程度上限制了超声在预测肝癌术后复发方面的运用。

2 MR I

MRI具有无辐射、分辨率高等优点，已广泛应用于临床医学与研究[10]。MRI对于肿瘤形态及包膜的观察较其他影像学技术具有明显的优势，利用高磁场MR仪进行检查时，肿瘤形态、内部特征及包膜均可以清晰展示，肿瘤形态不规则、包膜不完整、内部信号不均匀呈现马赛克征都是预测术后早期复发的独立危险因素[11-12]。MRI也能够检测肿瘤内水分子的弥散情况，肿瘤恶性程度较高时，内部水分子常弥散受限，此时表观扩散系数多明显减低，当肿瘤内表观扩散系数<1.272×10-3mm2/s时，复发风险是对照组的5.5倍[13]。MRI还可以观察肿瘤周边组织的水分子排列情况，当肿瘤周边出现水肿带时，术后复发风险是无水肿带患者的8.7倍[14]。

普美显作为肝胆特异性对比剂在近期得到广泛运用，不仅在肝癌检出方面作用显著[15]，在预测肝癌术后复发方面亦有重要价值。Chen等[16]定量分析普美显影像，发现在注射显影剂前后T1的变化值越小，复发的风险越高，这可能与有机阴离子转运多肽-8低表达有关，其表达越低，肿瘤侵袭性越强。普美显常用于鉴别非典型HCC。正常肝组织含有库普弗细胞，可吞噬普美显，在肝胆期显示为高信号；而HCC内因缺少此类细胞而显示为相对低信号。肝胆期作为普美显检查所特有的时期，HCC在肝胆期的表现也受到临床医师的关注，若肿瘤在肝胆期处于相对低信号，则术后复发风险也将增高[17]；同时，肝胆期肿瘤周边组织低信号也可作为肿瘤复发的独立危险因素，出现该征象者复发风险是对照组的7.2倍[18]。Mulé等[19]使用图像灰度定量分析软件测量肝胆期肿瘤与周边组织灰度的比值，发现当该比值<4.72%时，患者将处于高复发风险。

MRI具有出色的软组织分辨力，并且具有多参数的扫描系列，易于形成统一规范，是影像学研究术后复发最多的领域。但检查时间长，各种扫描系列参数调节烦琐，费用昂贵，在一定程度上限制了MRI在术后复发预测方面的运用。

3 C T

CT对软组织的显示效果不如MRI，但对于无法配合MRI检查者是理想的代替方法。同时，CT拥有强大的后期处理功能，可对临床工作提供非常重要的帮助，其中最常用的是器官体积计算。脾脏体积>146 cm3的患者总体生存率较对照组明显减低，可能因为脾脏体积越大提示肝硬化程度越重，预后越差[20]。CT还可对肿瘤内部进行精细观察，当肿瘤直径>5 cm，内部存在坏死或存在粗大血管时，复发风险明显升高[21]，可能与肿瘤的侵袭性相关，侵袭性越强，肿瘤越容易呈不规则生长，造成内部供血不足，导致瘤内出血坏死。近期研究还发现动脉期肿瘤区域标准化碘浓度越高，复发风险将明显增加[22]。

CT较其他影像技术具有最高的空间分辨率，并且具备强大的后成像功能，对于许多细微结构均可清晰显示，同时还不受金属物的干扰，对于术后复发预测具有重要意义。但由于辐射影响，尤其是增强CT检查时，多次扫描带来的辐射损害，一定程度上限制了其运用。

4 核医学

核医学费用昂贵、检查耗时较长，并非HCC检查的常规方法，但可显示肿瘤内部的代谢情况，对于预测HCC复发具有独特优势。核医学最常用的指标是肿瘤/周边组织浓度比值（tumor/normal ratio，TNR），TNR越高，复发风险随之增高，当TNR>1.53时，常预示患者处于高复发风险[23]。肿瘤组织由于代谢加快，吸收的药物浓度也明显高于周边组织。Lee等[24]用特殊软件测定代谢性肿瘤体积MTV与肿瘤总体糖酵解，发现这2个指标与术后无复发生存和总体生存期存在密切相关性，代谢性肿瘤体积越大，肿瘤总体糖酵解越高，无复发生存及总体生存期越短，并且这2个指标是预测肝外复发转移仅有的独立危险因素。有学者将TNR与白蛋白-胆红素相结合，将患者按照一定标准划分为高中低3类，发现3类人群的复发率存在显著差异[25]。

核医学可通过观察核素的代谢，确定肿瘤的性质及恶性程度，对于预测术后复发具有一定意义；但预测稳定性欠佳，检查费用昂贵，耗时长，用于肝癌的研究仍较少。

上述影像学技术均可有效地预测肝癌术后复发，帮助临床医师筛选出复发高危人群，笔者通过搜索Pubmed、Scopus、Embase、Medline、CBMdisc、中国知网、万方数字期刊等医学文献数据库共纳入89篇论文，将主流影像学（超声、核医学、CT、MRI）的预测效率整理，并使用网状荟萃分析后发现，MRI及CT的准确度与稳定性最高；核医学的准确度尚可，但稳定性较差；超声的预测准确度最差（图1、2）。

图1 使用网状荟萃分析各种技术预测肝癌术后复发效能。A.超声AUC:0.69（95% CI 0.65～0.73）；B.核医学AUC:0.80（95%CI 0.76～0.83）；C.CT AUC:0.76（95% CI 0.72～0.80）；D.MRI AUC:0.82（95% CI 0.78～0.85）

图2 各种影像学技术诊断效能的综合比较。超声AUC的可信区间明显低于MRI与CT，核医学的AUC可信区间最大

5 弹性检查

弹性检查作为近年来的新兴技术，受到越来越多临床工作者的重视。弹性检查通过检测目标组织的硬度进而对其性质进行诊断，近期较常用的是超声弹性检查技术，它可以测量肿瘤及周边组织的硬度，进而用于分析。有学者发现当肿瘤硬度超过13 kPa时，射频术后的复发率是对照组的2倍[26]。当肝硬度值>8.5 kPa时，术后1年内的复发率是对照组的2.72倍，5年生存率也仅为对照组的42%[27]。磁共振弹性技术近期也逐渐成为研究热点。与超声弹性技术相似，肿瘤越硬，其无复发生存及总体生存期越短，这是因为肿瘤越硬，常代表内部结构更加杂乱无序，恶性程度越高[28-29]。

弹性检查弥补了普通检查无法测量目标病灶硬度的不足，随着医学技术的发展，目前已出现多种弹性测量技术，可在一定程度上反映目标病灶实质成分的占比，对于预测术后复发有一定指导意义。但测量稳定性欠佳，使用场景局限，一定程度限制了其运用。

6 影像组学

近年有关影像组学在HCC术后复发的研究显著增加。影像组学主要利用不同的算法，提取出对预测复发有意义的特征，并与临床指标结合，构建预测模型，其中CT影像组学分析较为完善，因为CT图像相对单一，扫描序列较为固定。Ning等[30]将CT影像组学特征与临床指标相结合，构建了1年内复发模型，建模组AUC达0.846，验证组AUC达0.737。基于MRI图像的组学分析也逐渐增多，Zhao等[31]将MRI影像组学与临床指标相结合构建预测模型，AUC高达0.873。

影像组学充分挖掘了二维图像的潜在价值，目前除CT组学、MRI组学外，还有核医学组学、超声组学等。影像组学使肝癌术后复发的预测得到质的飞跃，但操作程序复杂，技术门槛高，该技术目前尚处于学术研究阶段，无法广泛开展。

7 人工智能（artificial intelligence，AI）

AI是计算机科学的一个分支，随着各种算法的不断成熟，AI在影像学预测各种肝脏疾病及肝癌术后复发方面也取得了突破性进展[32]。基于增强CT，使用深度卷积神经网络联合临床指标构建的术后复发预测模型，准确度明显高于单独指标的运用[33]。在另一项相似的研究中，复发预测模型的准确度可达88.77%[34]。使用深度学习技术，基于增强MRI影像组学构建的预测模型也具有极高的准确度[35]。此外，近期AI还常用于区分肿瘤恶性程度、肝内定位等[36]，使影像医师的工作效率显著提高。

AI是近代人类最伟大的发明之一，它最大程度地发挥了现代计算机的运算能力，近期已有产商将AI软件内置于仪器中，使AI有了充分发挥用处的可能。但AI能否发挥最大潜力，严重依赖于能否获取到海量的训练数据，而医疗数据尤其是医疗图像数据，在各医疗单位间存在无法共享的问题，导致目前AI构建的模型外延性较差。相信不久之后，各医疗单位实现医疗数据的共建共享，AI将真正造福全人类。