白藜芦醇通过调控信号通路治疗膝骨关节炎的研究进展

杨 萍

白藜芦醇通过调控信号通路治疗膝骨关节炎的研究进展

杨 萍

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）为一种慢性退行性病变，可导致关节功能减退、丧失，严重影响人类生活质量。白藜芦醇是一种天然多酚类植物抗毒素，是虎杖等药用植物中的主要活性成分，具有保护血管、抗炎、抗癌、抗氧化等作用，可通过调控核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1/醌氧化还原酶1信号通路、Toll样受体4/髓样分化因子88信号通路、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路、核因子-κB信号通路、酪氨酸激酶2/转录激活因子3信号通路、分泌型糖蛋白/β-连环蛋白信号通路等发挥抗KOA作用。通过对白藜芦醇调控信号通路治疗KOA的分子机制进行综述，为合理应用及药物开发提供依据。

白藜芦醇；膝骨关节炎；信号通路；分子机制；氧化应激；细胞凋亡

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以膝关节疼痛、活动受限、僵硬甚至畸形为主要症状的慢性退行性骨关节疾病[1]，多发于中老年人群，是临床中发病率较高的一种退行性膝关节疾患，以膝关节软骨的变性、破坏及骨赘形成为主要临床特征[2]。据统计，60岁以上的老年人中，约有30%～50%的人受KOA的影响[3]。随着老龄化进程的日趋严峻，如何防治KOA成为目前研究的热点[4]。关于KOA的治疗方法临床主要是以减少关节疼痛、延缓其进展为主。化学药虽能缓解KOA症状，但长期使用常伴有一定的不良反应。近年来，越来越多的天然化合物表现出明显的抗炎作用和较少的不良反应而逐渐引起人们的关注。

白藜芦醇是一种生物活性很强的天然多酚类物质，又称为茋三酚，化学名称为3,4,5-三羟基-1,2-二苯基乙烯，纯品外观为白至淡黄色粉末，无味，难溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂[5]，化学结构见图1。其来源广泛，在葡萄、虎杖、花生等药用植物中的含量较高[6]。现代药理学研究表明，白藜芦醇具有抗癌、抗氧化、抗心血管疾病、保肝、抗菌、抗炎、抗衰老及雌激素样活性等作用[7]，在药品、食品及保健品方面具有较高的应用价值。最新研究发现，白藜芦醇对KOA具有显著的治疗作用，可保护关节软骨细胞，调控软骨细胞中炎症因子表达，抑制软骨细胞凋亡，维持软骨下骨微环境平衡，抑制软骨细胞外基质降解。因此，本文旨在对白藜芦醇通过调控信号通路防治KOA的分子机制进行归纳总结，为其临床应用及新药开发提供参考。

图1 白藜芦醇的化学结构

1 白藜芦醇通过调控核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor2，Nrf2）/血红素氧合酶-1（hemeoxygennase-1，HO-1）/醌氧化还原酶1（NADPH qunineoidoreductase 1，NQO1）信号通路防治KOA

Nrf2是调节细胞氧化应激的重要转录因子，有利于改善氧化应激，促进细胞存活，维持细胞内氧化还原动态平衡[8]。Nrf2可促进血HO-1的转录，对细胞有保护作用[9]，在体内被有毒、有害物质激活后转位进入细胞核并识别结合核酸序列上的抗氧化反应元件（anti-oxidantresponseelement，ARE），从而启动下游II相解毒酶、抗氧化蛋白、抗氧化酶系等保护性基因转录，如HO-1、NQO1、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）等，从而提高细胞应对氧化应激的抵抗能力进而产生细胞保护作用，抵抗各种刺激对机体产生的氧化应激损伤[10]。相关研究已证实，氧化应激反应在KOA病理生理学中起重要作用，如活性氧可能导致软骨降解、关节炎症、软骨细胞凋亡和氧化还原的改变[11]。

白藜芦醇能够改善过氧化氢（H2O2）诱导的原代软骨细胞凋亡，增加细胞增殖活性；上调Nrf2-HO-1/NQO-1信号因子和SOD-2、谷胱甘肽过氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPx4）和CAT的表达，降低H2O2诱导的活性氧和脂质氧化水平；降低H2O2诱导的炎症信号因子核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）的表达水平，降低炎症因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的释放[12]。通过激活Nrf2和沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表达上调抗氧化防御基因，抑制活性氧过量产生，减轻氧化损伤和炎症反应[13]。研究表明，老年小鼠经白藜芦醇治疗后，胶原、骨基质形成和SIRT1表达显著增加，其可能是通过抑制细胞增殖、降低活性氧活性、提高SOD酶活性、提高谷胱甘肽浓度，上调SOD1、胱氨酸/谷氨酸反向转运体、Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）和骨钙素以及SIRT1/Nrf2的基因表达，发挥抗氧化应激和成骨能力[14]。通过Nrf2介导的信号通路上调HO-1表达，白藜芦醇5 mg/kg可减少大鼠炎症相关蛋白的产生、破骨细胞的形成和循环活性氧的产生[15]，从而保护关节软骨，延缓KOA病理进程，见图2。

2 白藜芦醇通过抑制Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）/髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信号通路防治KOA

TLR4作为先天免疫应答的模式识别受体，广泛分布于人体中，如成骨细胞、破骨细胞、破骨前体细胞、骨巨噬细胞、骨髓间充质干细胞等，TLR4能够介导骨髓细胞产生炎症因子作用于骨代谢[16]。MyD88是TLR4信号通路中重要的衔接蛋白[17]，TLR4信号传导主要依赖于MyD88，并可介导TLR4信号通路下游NF-κB活化，NF-κB是炎症反应中主要的转录因子，可以同时调控成骨细胞和破骨细胞，在维持骨稳态中发挥着重要的作用[18]。

白藜芦醇可能在体外通过抑制TLR4/MyD88依赖性信号通路发挥抗IL-1β诱导的人骨肉瘤SW1353细胞骨关节炎效应，显著下调培养基上清液中IL-6水平以及SW1353细胞中TLR4和MyD88蛋白的表达[19]。白藜芦醇通过抑制TLR4/MyD88/ NF-κB信号通路下调IL-1β诱导的人关节软骨细胞炎症因子表达，TLR4及其下游靶分子MyD88和TNF受体相关蛋白6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）表达减少，阻止NF-κB核移位[20]。白藜芦醇2、4、8 μmol/L可将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞，并通过TLR4/MyD88受体途径进行调控，下调一氧化氮、IL-6、TNF-α水平，从而减轻炎症反应[21]，干预KOA发生。白藜芦醇可改善高脂小鼠关节软骨骨关节炎早期样改变，抑制软骨组织TLR4及自噬标记蛋白（beclin 1）、自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3II（microtubule-associated protein light chain 3II，LC3II）/LC3I表达，表明白藜芦醇的抗骨关节炎作用可能与调节TLR4和自噬有关[22]。白藜芦醇50 μmol/L可显著降低IL-1β诱导的SW1353细胞培养基上清IL-6水平及软骨细胞TLR4、MyD88、β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和NF-κB蛋白表达，激活PI3K/Akt失活叉头框转录因子O亚族1（forkhead box transcription factor O1，FoxO1）抑制TLR4/MyD88依赖性和非依赖性信号通路，通过TLR4/Akt/FoxO1轴抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥抗IL-1β诱导的SW1353细胞骨关节炎效应[23]。白藜芦醇45 mg/kg连续ig 12周可以改善高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠骨关节炎症状，且在体内膝关节软骨中TLR4的表达显著降低[24]，见图3。

图2 白藜芦醇通过调控Nrf2/HO-1/NQO1信号通路干预KOA的分子机制

3 白藜芦醇通过调控磷酯酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路防治KOA

关节软骨细胞过度凋亡是KOA发病机制的重要特征，会导致关节软骨损伤。PI3K/Akt信号通路是KOA中与软骨细胞凋亡相关的经典抗凋亡信号通路，可影响多个下游效应因子如B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的激活，并在抑制细胞凋亡和促进细胞增殖中发挥关键作用[25]。PI3K是由1个催化亚基和1个调节亚基组成的异源二聚体蛋白，其下游靶蛋白Akt是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，激活后可通过磷酸化作用于多种相关下游靶分子如促凋亡蛋白（Bcl-2/Bcl-xL-associated death promoter，Bad）、NF-κB、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）等调节软骨细胞存活、自噬与凋亡，介导软骨组织损伤过程[26]。研究表明，位于炎症滑膜中的成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）可以产生大量的炎症细胞因子、趋化因子和基质降解分子7、9，PI3K/Akt的激活与滑膜炎的发展、软骨的退行性变和KOA的易感性密切相关[27]。

图3 白藜芦醇通过抑制TLR4/MyD88信号通路减缓KOA的分子机制

白藜芦醇100 μmol/L可通过激活PI3K/Akt信号通路，增加体外培养的小鼠膝关节软骨细胞细胞外基质二型胶原、蛋白聚糖、Akt1合成，起到保护关节软骨的作用[28]。TLR4和PI3K/Akt信号通路均在关节软骨中被激活，白藜芦醇可下调TLR4表达以及上调PI3K/Akt信号传导，而TLR4抑制剂CLI-095可减弱白藜芦醇对PI3K/Akt的活化作用；用PI3K抑制剂LY294002预处理的IL-1β诱导关节软骨细胞，发现白藜芦醇未能下调TLR4表达，表明白藜芦醇可通过激活PI3K/Akt信号通路抑制关节软骨细胞TLR4表达，发挥抗KOA作用[29]。用TLR4 siRNA、PI3K抑制剂LY294002或FoxO1 siRNA处理IL-1β（10 ng/mL）诱导的SW1353细胞，发现白藜芦醇50 μmol/L可显著上调PI3K/Akt磷酸化水平，并下调FoxO1表达，表明其通过激活关节软骨细胞PI3K/Akt信号传导来抑制TLR4和炎症因子表达[30]，见图4。

4 白藜芦醇通过抑制NF-κB信号通路防治KOA

NF-κB是一种诱导型转录因子，在免疫反应、炎症反应、细胞分化以及正常和恶性细胞的存活中起核心作用，参与软骨退化、滑膜炎症、软骨下硬化等骨关节炎重要病理过程，与骨关节炎的发生和发展关系密切[31]。NF-κB通过位于基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、MMP9、MMP3和整合素样金属蛋白酶与凝血酶抗体5（integrin-like metalloproteinase and thrombin antibody 5，ADAMTS5）基因启动子中的NF-κB反应元件诱导分解代谢基因表达，促进主要促炎和抗炎介质的表达，包括COX-2、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和iNOS[32]。NF-κB的激活可导致一系列下游靶基因的转录，从而产生相关的生物学效应，如炎症因子的产生和软骨细胞凋亡的诱导，最终导致膝关节损伤的发展[33]。在培养的软骨细胞中，用NF-κB抑制剂治疗可降低IL-1β诱导的分解代谢基因表达；在动物模型中，通过动脉注射特异性siRNA，膝关节中NF-κB p65的敲低可减轻软骨损伤，骨关节炎滑液中IL-1β和TNF-α的浓度降低，IκB激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）作为NF-κB激活机制的上游调节剂，也与软骨细胞分解代谢和软骨退化有关[34]。NF-κB信号通路在调节促炎因子、黏附分子和趋化因子的表达中发挥重要作用，在炎症、细胞增殖、分化和凋亡中发挥核心作用。

图4 白藜芦醇通过调控PI3K/Akt信号通路干预KOA的分子机制

白藜芦醇可通过NF-κB信号通路影响软骨细胞、mRNA的表达，进而降低软骨细胞炎症反应，延缓关节软骨细胞退变[35]。用过表达SIRT1的腺病毒转染小鼠胚胎成骨MC3T3-E1细胞，以TNF-α诱导MC3T3-E1细胞，发现SIRT1在细胞中的过表达通过抑制细胞凋亡、增加碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性、增加和骨钙素mRNA表达，显著减轻TNF-α诱导的细胞损伤及抑制NF-κB活化，降低iNOS表达和一氧化氮形成，白藜芦醇10 μmol/L对TNF-α诱导的SIRT1过表达细胞损伤具有保护作用[36]。白藜芦醇激活SIRT1并诱导SIRT1与组蛋白乙酰转移酶p300在骨源性细胞和前成骨细胞中结合形成复合物，导致NF-κB受体激活剂配体诱导的NF-κB去乙酰化，抑制NF-κB转录激活和破骨细胞生成[37]。白藜芦醇抑制参与炎症的NF-κB调节基因产物（COX-2、MMP3、MMP9、血管内皮生长因子）、细胞凋亡（Bcl-2、Bcl-xL和TNF-α受体相关因子1）及Caspase-3的激活，并通过抑制蛋白酶体来调节NF-κB途径[38]，见图5。

图5 白藜芦醇通过抑制NF-κB信号通路防治KOA的分子机制

5 白藜芦醇通过调控酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路防治KOA

JAK2/STAT3信号转导通路参与细胞增殖与凋亡的调控，在骨关节炎软骨细胞增殖与凋亡过程中发挥着重要调控作用[39]。其构成较单一，主要包含激酶受体、JAK及STAT 3个要件。在信号转导过程中，细胞外配体与细胞膜上的受体相结合，激活下游因子，诸多受体由于本身无激酶活性，因此只能依赖于细胞内的结合位点去激活相关酶活性；JAK2作为JAK 4种亚型之一，主要功能是参与并介导细胞外配体和细胞膜上相关受体间的信号传导；STAT3则为其家族中7个成员之一，是JAK的下游激活蛋白[40]。JAK2/STAT3由细胞因子刺激信号转导通路，其主要作用是将来自细胞外的化学信号经一系列反应传递给细胞核，导致与细胞增殖、分化、损伤、氧化应激、炎症反应、凋亡及免疫调节等许多相关重要基因DNA的转录和生物学表达[41]。JAK2/STAT3信号通路的激活受骨关节炎中炎性细胞因子刺激的调节，抑制JAK2/STAT3通路可改善受损软骨细胞凋亡，在炎症过程中起重要作用[42]。

给予雄性C57BL/6J小鼠喂食标准食物、高脂肪饮食或含白藜芦醇45 mg/kg的高脂肪饮食22周，发现白藜芦醇可抑制肥胖相关的骨关节炎并阻止其进展，下调软骨中JAK2、STAT3、MMP13和细胞因子信号通路抑制因子3（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）表达，显著抑制软骨中JAK2/STAT3信号通路，白藜芦醇在体外瘦素刺激SW1353细胞中表现出相同的效果，表明白藜芦醇通过抑制软骨中JAK2/STAT3信号通路活化发挥抗肥胖相关骨关节炎的作用[43]。白藜芦醇改善炎症性关节软骨和骨破坏，下调、酪氨酸激酶3（mitogen-activated protein kinase，MAPK3）、Src酪氨酸激酶和mRNA表达，表明白藜芦醇通过抑制Src激酶，STAT3通路改善炎症性关节炎[44]。研究表明，在软骨细胞/巨噬细胞共培养模型中软骨细胞和巨噬细胞之间的串扰机制揭示了白藜芦醇的抗炎特性，白藜芦醇显著抑制IL-1β激活软骨细胞中NF-κB诱导的IL-6分泌，进而抑制巨噬细胞中的STAT3蛋白激活，且STAT3能够正向调节IL-6的分泌[45]，见图6。

图6 白藜芦醇通过调控JAK2/STAT3信号通路干预KOA的分子机制

6 白藜芦醇通过调控分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路防治KOA

Wnt/β-catenin信号通路是通过调节成骨细胞和软骨细胞分化，产生蛋白酶，参与KOA发病的经典途径[46]。典型的Wnt通路通过调节细胞内β-catenin水平和亚细胞定位来触发其在细胞内的信号传导，在缺乏Wnt蛋白的情况下，β-catenin水平保持在稳定状态。过量的β-catenin被糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）与轴抑制蛋白1（Axin1）/Axin2、腺瘤性息肉病大肠杆菌（adenomatous polyposis Coli，APC）、蓬乱蛋白和酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）以磷酸化的方式在“破坏复合物”中降解，该蛋白复合物磷酸化β-catenin蛋白羧基末端的特定氨基酸残基，该氨基酸残基由β-catenin基因的外显子3编码；当Wnt配体与其受体卷曲蛋白、低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）5或6结合时，卷曲蛋白、LRP5和LRP6受体的胞内部分与蓬乱蛋白、APC和Axin1/Axin2蛋白相互作用，导致β-catenin从破坏复合体释放出来并易位到细胞核中，β-catenin蛋白与转录因子/淋巴增强因子结合，并激活细胞核中Wnt下游靶基因的表达，调控相关细胞凋亡和代谢[47]。

白藜芦醇显著增加骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）碱性磷酸酶活性和钙结节，抑制GSK-3β的功能，增加β-catenin的稳定性和核积累，上调成骨细胞相关标记基因表达，并引起细胞外调节蛋白激酶的快速活化，表明白藜芦醇可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进犬BMSCs的成骨细胞分化[48]。用白藜芦醇处理的骨关节炎软骨细胞中，SIRT1表达上调导致Bax、Caspase-3/9酶原、MMP1、MMP3、MMP13、Wnt3a、Wnt5a、Wnt7a和β-catenin的表达水平降低以及Bcl-2水平增加，其中MMP13是Wnt/β-catenin信号通路下游的靶蛋白，Wnt3a、Wnt5a和Wnt7a 3种Wnt蛋白是与骨关节炎发育有关的主要效应因子，表明白藜芦醇可能通过Wnt/β-catenin信号通路调节骨关节炎软骨细胞凋亡和细胞外基质降解[49]。白藜芦醇在聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）颗粒诱导的骨溶解小鼠模型中上调β-catenin和长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）KCNQ1重叠转录物1（KCNQ1 overlapping transcript 1，KCNQ1OT1），在体外PMMA颗粒刺激的小鼠间充质干细胞（mouse mesenchymal stem cells，mMSCs）实验中以剂量相关性促进mMSCs的成骨分化，表明白藜芦醇通过Wnt/β-catenin激活上调lncRNA KCNQ1OT1表达促进成骨细胞分化来缓解骨质溶解[50]，见图7。

图7 白藜芦醇通过调控Wnt/β-catenin信号通路干预KOA的分子机制

7 结语

KOA是骨关节炎中最常见的类型，具有发病率高、致残率高等特点，极大损害患者的生活质量[51]。其发病机制复杂，目前临床尚无有效的控制措施，主要以延缓病情进展为主。中药具有多成分、多靶点、多通路、临床疗效好等特点，使其受到广泛学者的关注。白藜芦醇是一种天然活性成分，是决明子、藜芦、虎杖、桑椹、何首乌等中药的主要药效成分，药理作用广泛[52-53]。在KOA的体外实验和动物模型中，白藜芦醇表现出良好的软骨保护作用，目前关于白藜芦醇在治疗KOA患者中均显示出良好的疗效[54-55]。关于白藜芦醇治疗KOA的分子机制研究已较为深入，见表1。主要包括以下几点：（1）通过调控Nrf2/HO-1/NQO1信号通路减轻氧化应激反应，减少活性氧过量产生，提高SOD酶活性，抑制关节软骨降解及关节炎症因子表达；（2）通过抑制TLR4/MyD88信号通路下调软骨细胞中炎症因子及一氧化氮水平，减轻KOA关节软骨炎症反应，抑制破骨细胞形成；（3）通过调控PI3K/Akt信号通路减少下游效应因子如Bcl-2、Bax的表达，抑制软骨细胞凋亡，保护关节软骨；（4）通过抑制NF-κB信号通路下调软骨细胞炎症因子表达，降低软骨细胞炎症反应，抑制破骨细胞生成及软骨细胞凋亡，延缓关节软骨退变；（5）通过调控JAK2/STAT3信号进通路促进软骨细胞增殖，抑制其凋亡，改善炎症性关节软骨和骨破坏；（6）通过调控Wnt/β-catenin信号通路促进成骨细胞分化，抑制软骨细胞凋亡及细胞外基质降解，维持关节内软骨内环境稳态，保护KOA软骨与骨破坏。

表1 白藜芦醇通过调控信号通路干预KOA的分子机制

由于白藜芦醇独特的生物活性和重要的治疗作用，在医药行业和化妆品工业中被用作口服和/或局部外用药物，但由于其溶解度和生物渗透性较差[56]，严重影响其在临床上的开发应用，因此，借助现代制药技术对白藜芦醇进行结构改良具有重要意义。随着科学家们对白藜芦醇研究的不断深入，越来越多的新的药理作用及分子机制将会被发现，为其新药开发及临床应用提供更加有力的依据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on resveratrol in treatment of knee osteoarthritis by regulating signaling pathway

YANG Ping

Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China

Knee osteoarthritis is a chronic degenerative diseases, which can lead to joint dysfunction and loss, and seriously affect the quality of human life. Resveratrol is a natural polyphenol plant antitoxin, and is the main active ingredient of Huzhang (Sieb. et Zucc), which has vascular protection, anti-inflammatory, anti-cancer and antioxidant effects. Anti-knee osteoarthritis can be induced by regulating nuclear factor erythroid-2-related factor 2/hemeoxygennase-1/NADPH qunineoidoreductase 1 signaling pathway, Toll like receptor 4/myeloid differentiation factor 88 signaling pathway, phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B signaling pathway, nuclear factor-κB signaling pathway, Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway, Wnt/β-catenin signaling pathway. This paper reviews the molecular mechanism of resveratrol regulating signaling pathway in the treatment of knee osteoarthritis, and provides the basis for its rational application and drug development.

resveratrol; knee osteoarthritis; signaling pathway; molecular mechanism; oxidative stress; apoptosis

R285

A

0253 - 2670(2023)04 - 1311 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.032

2022-08-15

杨 萍（1989—），女，硕士，主管中药师，从事中药复方及配伍药效机制研究。E-mail: yangping151@126.com

[责任编辑 赵慧亮]