中药镇静催眠作用机制的研究进展

孙 宁，孙佳慧，仲怀宇，裴姗姗，孙晶波

中药镇静催眠作用机制的研究进展

孙 宁，孙佳慧，仲怀宇，裴姗姗，孙晶波*

北华大学药学院，吉林 吉林 132013

失眠是一种由多种因素导致的常见睡眠障碍性疾病。目前治疗失眠的方法多种多样，其中化学药治疗失眠存在诸多不良反应。中药在治疗疾病方面，可以通过多成分、多靶点之间相互的协同作用，减轻单一成分产生的不良反应，具有更好的安全性和疗效，被广泛应用于治疗失眠。基于中医药理论结合失眠的发病机制，对近年来具有镇静催眠作用的单味中药及中药复方作用机制加以梳理概括，为临床失眠的治疗用药提供参考。

失眠；中药；镇静催眠；作用机制；中药复方

失眠又称为睡眠障碍，即由于入睡困难、睡眠持续过程紊乱等干扰机体正常睡眠，导致患者白天的社会活动也会受到影响的一种疾病[1]。失眠是第2大常见精神障碍类疾病，多由生活质量低下、医疗费用增加等因素引起，是多种身体和精神健康的主要危险因素[2]。失眠的病因复杂，其发病机制主要与体内单胺类神经递质及其受体、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）及其受体、细胞因子炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴激素等的相互作用[3-8]密切相关。与健康人群相比，失眠患者的主要生理变化包括（1）单胺类神经递质及其受体：五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）和多巴胺等含量减少；（2）GABA及其受体：GABA A型受体（GABA A receptor，GABAA）、GABAB和GABAC含量降低；（3）细胞炎症因子：促炎因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等含量降低；（4）HPA轴：HPA轴功能亢进所致促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）水平升高。大量科学研究已经证实，失眠患者脑内5-HT、多巴胺和NE水平下降，下丘脑一氧化氮和GABA受体水平降低，激活体内应激反应，在应激状态下HPA轴功能更加活跃，进而调控细胞因子入侵神经中枢，使睡眠-觉醒系统紊乱，最终加重失眠[9]。这些不同途径的调控作用共同诱导失眠的发生，其主要机制见图1。

图1 失眠的主要病理机制

目前临床上常用苯二氮䓬类或非苯二氮䓬类等化学药治疗失眠，而这些化学药存在价格高、不良反应大、易产生依赖性等缺点，使得如何安全有效的治疗失眠成为当前临床上面临的一个热点问题[10]。中药在治疗疾病方面，可以通过多成分、多靶点之间相互的协同作用，减轻单一成分产生的不良反应，具有更好的安全性和更高的疗效。根据中医学经典著作《黄帝内经》中关于失眠的记载，将失眠归为“不寐”“不得眠”“不得卧”“目不螟”等中医范畴[11]。中医认为，失眠是由外感或内伤等原因造成阴阳气血及心、肺、脾、肾等脏腑功能紊乱所导致的病症[12]。中医治疗失眠主要以补虚泻实、调整脏腑阴阳为治则，中药则是中医治病的重要手段之一。众多临床实践证明，单味中药、复方或中药有效成分在治疗失眠方面具有广泛的应用。结合失眠的病理机制，可将中药镇静催眠的作用机制分为以下5类：对单胺类神经递质及其受体表达的影响、对GABA及其受体的影响、对细胞因子的调控作用、调节HPA轴激素分泌紊乱及其他方法和途径的综合作用。本文对近年来相关镇静催眠中药的作用及其机制进行综述，为后从中药中寻找新的治疗失眠的活性成分及临床治疗镇静催眠用药提供参考。

1 中药发挥镇静催眠作用的主要机制

1.1 调节单胺类神经递质及其受体表达

在镇静催眠调节机制中发挥重要作用的单胺类神经递质主要包括5-HT、NE和多巴胺等。当单胺类神经递质浓度过低时，会造成体内神经递质分泌紊乱，影响睡眠功能的正常表达，最终导致失眠[13]。5-HT是最早被认为能调节睡眠的因子。正常睡眠状态下机体5-HT含量较高，而失眠患者体内5-HT含量较低，这是由氟西汀阻止5-HT的重吸收所导致的。失眠患者下丘脑中NE含量较少，当脑内NE受体增加时，可以通过调节海马CA1区神经元促进睡眠，表明失眠的发生与NE含量降低有关[14]。存在于中脑的多巴胺神经元在镇静催眠的调控中也发挥重要作用，多巴胺神经元的兴奋可以导致睡眠减少、觉醒增加[15]。单胺类神经递质以5-HT受体为例主要的作用机制信号通路如图2所示。

图2 5-HT受体作用机制信号通路

刺人参Nakai，又名刺参、东北刺人参，系五加科刺参属多年生落叶灌木。刺人参性温，味甘、苦，具有大补元气、安神益智的作用。全株均可入药，主治失眠多梦、神经衰弱等。李廷利等[16]选用戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间进行实验，以睡眠潜伏期和睡眠持续时间作为观测指标，对刺人参影响睡眠的作用及机制进行了探讨。结果发现刺人参的有效部位（64 g/kg）可以通过改变单胺类神经递质的受体表达达到改善失眠的效果。

欣梦颗粒由桑椹、酸枣仁、丹参、五味子等5味中药制成，是具有滋阴补肾、养心安神等功效的新型药物，同时也是第1个以桑椹为君药发挥药效的中药制剂。张飞燕[17]在不同时间给小鼠ig欣梦颗粒0.75、3、12 g/kg，观察戊巴比妥钠对小鼠自主活动、入睡时间和睡眠持续时间的影响。结果显示，欣梦颗粒3、12 g/kg对与治疗失眠相关的神经递质表达有一定影响，其中单胺类神经递质5-HT、NE、多巴胺、5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）和乙酰胆碱含量均明显增加（＜0.05）。此外，欣梦颗粒在治疗失眠过程中脑内GABAA含量显著减少。

大量研究表明，酸枣仁[18-19]、何首乌[20]、红景天[21]、牡丹皮[22]、胡椒[23]、五味子[24]、肉豆蔻[25]、三七[26]、黄连[27]、问荆[28]、钩藤[29]、桂皮[30]、合欢花[31]、红景天[32]、珍珠母[33]、薄荷[34]、罗布麻叶[35]以及中药复方交泰丸[36]、枣仁安神胶囊[37]、调中化痰安神合剂[38]、佛手宁神方[39]、三清安眠汤剂[40]等均可通过调节单胺类神经递质或其受体的表达发挥镇静催眠作用，见表1。

表1 镇静催眠中药及复方调节单胺类神经递质及其受体表达作用

续表1

中药/复方功效有效成分/复方组成作用机制文献 合欢花解郁安神、镇静活血黄酮、生物碱降低5-HT1A、5-HT2C、MT1和MT2受体含量31 红景天补气清肺、益智养心皂苷升高5-HT含量32 珍珠母清肝明目、镇静安神超微粉升高5-HT含量33 薄荷疏风散热、清热利湿黄酮协同5-HT延长睡眠34 罗布麻叶平肝安神、清热利水水提物上调下丘脑5-HT水平，下调多巴胺35 交泰丸调营和中、交通心肾黄连、肉桂调节血清和各组织中NE、多巴胺、5-HT、乙酰胆碱水平36 枣仁安神胶囊补气养肝、安神益智炒酸枣仁、丹参、醋炙五味子降低5-HT含量37 调中化痰安神合剂清热化痰、养心安神酸枣仁、茯苓、柴胡、黄岑、知母、川芎等增加脑内5-HT合成代谢38 佛手宁神方疏肝解郁、宁心安神佛手、百合、酸枣仁、茯苓、莲子升高海马5-HT含量，上调5-HT1AR蛋白39 三清安眠汤剂解郁安神连翘、珍珠母、胆星升高海马5-HT含量40

1.2 调节GABA及其受体表达

GABA是中枢神经系统抑制性的传递物质。GABAA、GABAB、GABAC是GABA对镇静催眠起主要作用的3个亚型。GABA神经元是控制睡眠和唤醒系统的重要成分，因此GABA水平与脑中睡眠调控有直接关联[41]。GABA能神经系统紊乱会使机体兴奋，直接导致失眠现象发生。其中GABAA相较于其他亚型对镇静催眠过程发挥的作用更大。苯二氮䓬类受体复合物促进GABA部位与GABAA受体的结合，使细胞内Cl−通道开放频率上升，Cl−内流增加，神经细胞超极化，最终导致中枢神经系统被抑制，机体睡眠时间延长[42]。当GABAA含量增加时，会使相应区域的慢波睡眠时间延长，从而调节失眠[43]。GABA以GABAA受体为例主要的作用机制信号通路见图3。

天麻Bl.为兰科多年生异养型植物。有通络祛风、息风止痉的作用，味甘、辛、平，无毒，归肝、脾、肾经。临床发现具有良好的治疗镇静催眠、惊厥抽搐等疾病[44]。林灵等[45]观察小鼠脑组织中相应变化，分析天麻酵素发挥镇静催眠作用的机制。实验结果显示天麻酵素0.30、0.49 g/kg镇静催眠效果明显，此时小鼠脑中GABA含量明显增加，说明天麻酵素可能通过调节GABA含量达到治疗失眠的作用。天麻作为镇静催眠较为重要的中药之一，参与了许多治疗失眠的复方，其治疗失眠的作用机制也远不止增加GABA含量这一种，还包括对单胺类神经递质5-HT表达的调节、对细胞因子IL-1β含量的调控、对超氧化物歧化酶活性以及丙二醛含量的测定等。

图3 GABAA受体作用机制信号通路

酸枣仁汤具有养血安神、清热除烦之功效。是由酸枣仁、甘草、知母、茯苓、川芎5味中药组成的中药复方。以酸枣仁为主药发挥作用，主治失眠、心悸、眩晕等。张如意等[46]通过建立睡眠模型来观察GABA及其受体在失眠中的表达，发现酸枣仁汤能通过改变GABA含量、调节GABA受体的表达，从而达到治疗失眠的目的。游秋云等[47]利用大鼠的睡眠试验观察发现，酸枣仁汤对GABAARα1和γ2亚单位的表达有一定的调节作用，以此对机体的睡眠觉醒系统发挥作用。此外酸枣仁汤还可以通过调节单胺类神经递质5-HT、5-HIAA的表达治疗失眠[48]。

此外中药朱砂[49]、甘草[50]、龙眼肉[51]、羽叶丁香[52]、远志[53]、北冬虫夏草[54]、山沉香[55]、臭椿[56]、苦参[57]、分心木[58]以及复方交泰丸[36]、欣梦颗粒[17]等也可通过调节GABA及其受体表达发挥镇静催眠作用，具体见表2。

表2 镇静催眠中药及复方调节GABA及其受体表达作用

1.3 调控细胞因子

IL和TNF是影响失眠的重要细胞因子，其中IL-1β和TNF-α起主要作用。IL-1是最早发现的与治疗失眠相关的细胞因子，IL-1水平越高，睡眠时间越长，反之睡眠时间减少。同时IL-1也可通过影响5-HT、多巴胺的分泌改变睡眠状态[59-60]。处于睡眠状态时体内的TNF-α含量比觉醒状态时明显增多，说明TNF分泌量与机体睡眠觉醒呈正相关，所以认为TNF-α也是参与调节机体睡眠系统的重要细胞因子之一[61]。TNF-α也可促使滑膜细胞，巨噬细胞，单核细胞产生IL-1共同调节睡眠。细胞因子以TNF-α为例主要的作用机制信号通路图见图4。

菊花Ramat，味甘、苦，性凉，为菊科菊属的多年生宿根草本植物。具有清热解毒等功效，归肺、肝经。基于中医药基础可内服、煎汤使用。近年来研究发现菊花有镇静催眠的相关作用。王文通[62]通过对菊花提取物的镇静催眠作用机制进行深入研究，结果表明菊花提取物可通过改善TNF-α水平来调节机体的睡眠，也可通过参与5-HT能神经系统，抑制大脑的兴奋，防止机体苏醒。

图4 TNF-α受体作用机制信号通路图

枣仁安神胶囊是临床上有效治疗镇静催眠的中药复方制剂之一，由炒酸枣仁、丹参、醋炙五味子组成。其所含的皂苷类和黄酮类有效成分在治疗失眠时发挥重要作用。刘瑞[37]通过给失眠患者服用枣仁安神胶囊，观察失眠患者体内变化，并对失眠患者血清中5-HT和IL-1β含量进行研究，结果发现枣仁安神胶囊可以调控5-HT和IL-1β的分泌，当5-HT含量和IL-1β含量达到最高时，机体睡眠效果最好，表明机体失眠与细胞因子IL-1β含量以及5-HT含量的减少有关。

此外中药单方天麻[45]、女贞子[63]、水芹[64]、柴胡[65]以及复方交泰丸[66]、酸枣仁汤[67]、半夏秫米汤[68]也通过调节细胞因子发挥作用，具体见表3。

表3 镇静催眠中药及复方调控细胞因子的作用机制

1.4 调节HPA轴激素分泌

HPA轴是内分泌中枢系统的重要组成成分，可以合成多种内分泌激素参与调节机体内各种生理活动，其合成的CRH与发挥镇静催眠作用密切相关。CRH可以使垂体释放促肾上腺皮质激素ACTH，并作用于机体各个部位发挥作用。其中进入血液的ACTH传播到肾上腺，使肾上腺释放皮质醇，帮助机体调控压力缓解失眠。失眠障碍患者体内CRH、GC含量普遍升高，使HPA轴功能持续亢进，激活GC受体，进而增加CRH的分泌与释放，缩短慢波睡眠期。同时机体保持应激状态，导致CRH、GC处于持续分泌阶段，影响机体正常睡眠觉醒。由此可见失眠的发生与HPA轴激素的分泌紊乱有关[69]。

HPA轴激素以CRH、ACTH为例主要作用机制信号通路如图5所示。

远志Willd.是远志科远志属多年生草本植物。具有安神益智、祛痰消肿的功效，常用于治疗心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸。赵鑫等[70]通过对远志与炆远志的调控作用进行研究，发现远志通过调节HPA轴激素达到治疗镇静催眠的效果。实验结果显示，远志发挥镇静催眠作用时其机体血清中HPA轴亢奋，激素CRH、皮质醇、ACTH水平均明显下降（＜0.05、0.01），下丘脑组织中GABA、多巴胺、5-HT水平含量升高，进而调节睡眠功能紊乱，改善睡眠状态。

图5 CRH、ACTH激素作用机制信号通路图

交泰丸由黄连、肉桂2味中药配比而成，其中黄连为君药，肉桂为臣药，是治疗心肾不交型失眠的传统中药复方。交泰丸出自《韩氏医通》和《四科简效方》。从疗效来看，交泰丸可有效缓解失眠多梦，目前临床上仍广泛使用。全世建等[71]通过观察交泰丸对大鼠体内HPA轴分泌的激素调节因子表达及与失眠相关其他神经递质受体表达的影响，发现交泰丸可能通过抑制HPA轴激素因子的分泌，使机体内5-HT、NE的水平回调，从而有效治疗失眠。

此外单味中药百合、地黄、夏枯草及中药复方半夏秫米汤[68,72]也可通过调节HPA轴激素水平发挥镇静催眠作用，具体见表4。

表4 镇静催眠中药及复方调节HPA轴激素分泌作用

2 中药通过其他途径和方法发挥镇静催眠作用

2.1 其他作用途径

失眠的治疗与预防方式多种多样。除上述几种主要的治疗机制外，还可以通过其他途径改善失眠症状。例如，可以通过促进疲劳的修复，延长慢波睡眠第I期（slow wave sleep I，SWSI）、SWSII、快速眼球运动睡眠期（rapid eye movements sleep，REMS），延长睡眠时间。也可以通过促进脑脊液中内源性物质的分泌，增强硫喷妥钠对中枢的抑制，降低中枢兴奋作用，进而延长深睡时间，使觉醒期缩短，慢波睡眠期延长，从而改善睡眠。具体中药及复方的作用机制见表5。

表5 镇静催眠中药其他途径作用

2.2 与戊巴比妥钠协同抑制神经中枢系统

大部分中药在发挥镇静催眠作用时均与戊巴比妥钠呈现协同作用，通过降低机体自主活动次数，延长阈上阈下戊巴比妥钠睡眠时间，缩短戊巴比妥钠所致的睡眠潜伏期时间，使中枢神经系统作用受到抑制，从而抑制机体觉醒，延长机体睡眠时间，改善机体睡眠质量。具体中药及复方的作用机制见表6。

3 结语与展望

中药悠久的用药历史为现代医药的发展奠定了坚实的理论基础，提供了诸多的可参考意见。近年来，越来越多的研究者投身中医药研究事业，应用先进的仪器与技术，解读中医药所包含的科学理论，推动中医药事业的发展。中药治疗失眠是在中医学理论的基础上，先辨明中药与疾病之间的关系，然后进行针对性用药。目前研究发现，中药的许多有效成分具有镇静催眠的作用，并通过药理学实验阐明了其作用机制。不论是单味药还是中药复方，都有不同的化学组成成分，不同的药理作用等特点，并在发挥作用时相互联系。

表6 镇静催眠中药及复方协同戊巴比妥抑制神经中枢发挥作用

但目前有关中药安神效果的研究，仍存在许多问题有待进一步解决。（1）作用机制研究不够全面：目前疗效相对明确的中药，机制研究主要是调节与睡眠相关的神经递质从而发挥镇静催眠作用，而中药改善失眠的其他方法和途径还需不断深入研究。（2）作用机制阐释不够深入：目前关于中药镇静催眠机制的研究尚缺乏系统的探讨。其原因主要是人们对其作用的剖析不够深入，且各药物作用机制之间的相互联系也较少，对于个体的整体认识仍比较浅显，需深入挖掘。（3）中药有效成分不明确：翻阅众多文献发现，具有镇静和安神功效的中药主要活性组分是皂苷，其次为生物碱、多糖、挥发性成分等，但目前对多数单味药进行镇静催眠作用机制研究时，其研究的有效成分仍局限于水煎液及粗提物阶段。（4）变量复杂：失眠作为一种常见睡眠障碍，诱发原因很多，如外界压力、情绪变化、发生重大事件导致情绪突然激动或是持续性的精神紧张，都有可能导致失眠。而这些非药物因子对人体的影响很难定量，还会影响药物疗效的评估，需要在以后的研究中加以改进。

自从20世纪大量学者就开始关注失眠问题，失眠本身病因复杂，而临床所用化学药存在疗效片面、不良反应多等缺点。相比之下，中药作用温和、疗效佳、不良反应少，是治疗失眠的绝佳选择。面对复杂的病因，中药还可复方用药，根据不同的症状给出不同的处方方案。但是一些因社会因素导致失眠的患者，应在中药用药的同时进行心理治疗。相信随着更加系统深入的开展对中药镇静催眠作用机制的研究，中药及其复方安全有效的治疗失眠指日可待。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on mechanism of sedative and hypnotic effects of traditional Chinese medicine

SUN Ning, SUN Jia-hui, ZHONG Huai-yu, PEI Shan-shan, SUN Jing-bo

School of Pharmacy, Beihua University, Jilin 132013, China

Insomnia is a common sleep disorder caused by many factors. At present, there are various methods for treating insomnia, among which there are many adverse reactions in the treatment of insomnia with chemical medicine. Traditional Chinese medicine is widely used in the treatment of insomnia as it can reduce the adverse effects produced by a single ingredient through the synergistic effects between multiple ingredients and targets, and has better safety and efficacy. Based on the theory of traditional Chinese medicine and the pathogenesis of insomnia, the mechanism of action of single herb and compound prescription of traditional Chinese medicine with sedative and hypnotic effects in recent years were summarized to provide reference for the clinical treatment of insomnia.

insomnia; traditional Chinese medicine; sedation and hypnosis; mechanism of action; traditional Chinese medicine compound prescription

R285

A

0253 - 2670(2023)04 - 1299 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.031

2022-11-08

吉林省科技厅医药健康产业发展专项（20210401129YY）；北华大学研究生创新计划项目（北华研创合字[2021] 067号，[2022] 068号）；吉林省科技厅重点科技研发项目（20180201049NY）；吉林省卫生与健康技术创新项目（2020J015）

孙 宁（2001—），女，硕士研究生，研究方向为中药活性成分及其功效。E-mail: 1146692680@qq.com

孙晶波（1978—），女，副教授，博士，硕士生导师，从事中药活性成分及其功效研究。E-mail: sunjingbo@beihua.edu.cn

[责任编辑 赵慧亮]