消岩汤干预Beclin1-YAP1环路逆转肺癌顺铂耐药研究

杨佩颖，刘宏根，贾英杰

消岩汤干预Beclin1-YAP1环路逆转肺癌顺铂耐药研究

杨佩颖，刘宏根，贾英杰

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

探讨消岩汤逆转肺癌顺铂耐药的具体分子机制。高表达Beclin1肺腺癌耐药（lung adenocarcinoma drug-resistant，A549/DDP）、低表达Beclin1 A549/DDP、高表达Yes关联蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）A549/DDP和低表达YAP1 A549/DDP细胞分别给予消岩汤和顺铂干预，采用Transwell和克隆形成实验检测细胞侵袭和增殖；采用Western blotting检测Beclin1、YAP1、P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein，LRP）、转录调节因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）、磷酸化信号转导与转录激活因子3（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 3，p-STAT3）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表达。BALB/c小鼠sc高表达Beclin1 A549/DDP、低表达Beclin1 A549/DDP、高表达YAP1 A549/DDP和低表达YAP1 A549/DDP细胞建立移植瘤模型，ig消岩汤和瘤内注射顺铂治疗14 d，采用免疫组化检测肿瘤Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达。消岩汤联合顺铂作用于高表达Beclin1和高表达YAP1肺癌细胞株，细胞侵袭和增殖能力增强（＜0.05），而低表达Beclin1和低表达YAP1肺癌细胞株，肺癌耐药细胞株侵袭和增殖能力减弱（＜0.05）；低表达Beclin1肺癌细胞株Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显降低（＜0.05）；高表达Beclin1肺癌细胞株Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显升高（＜0.05）；低表达YAP1肺癌细胞株p-STAT3、TAZ、Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显降低（＜0.05）；高表达YAP1肺癌细胞株TAZ、Beclin1、YAP1和P-gp蛋白表达水平均明显升高（＜0.05）。小鼠移植瘤模型中，高表达Beclin1组和高表达YAP1组瘤体大于对照组，而低表达Beclin1组和低表达YAP1组瘤体小于对照组。消岩汤通过Beclin1直接影响YAP1表达，消岩汤又可通过YAP1-TAZ通路影响Beclin1表达，消岩汤可能通过干预Beclin1-YAP1环路逆转肺癌顺铂耐药。

消岩汤；肺癌；顺铂；耐药；Beclin1；YAP1

肺癌是我国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，化疗是晚期肺癌患者有效的治疗方法之一[1]。然而在肺癌的化疗过程中，容易出现耐药，这将意味着肿瘤细胞对化疗药物敏感性下降，化疗药物作用减弱，影响患者治疗效果[2]。因此亟需探究化疗耐药机制。自噬对于组织细胞发育、细胞的代谢需求及细胞器的更新有着重要意义，自噬与化疗耐药密切相关[3]。Beclin1作为自噬启动过程的标志，与顺铂耐药密切相关[4]，研究认为Beclin1可作为逆转肺癌顺铂耐药的靶点[5]。天津中医药大学第一附属医院院内制剂消岩汤临床应用多年，配合放化疗在稳定患者肿瘤病灶等方面均有良好疗效，同时在改善证候和改善化疗的不良反应等方面也有较好的作用[6]。前期课题组发现消岩汤能够增加肺癌细胞对顺铂的敏感性，逆转肺癌顺铂耐药，其机制可能与Beclin1和Yes关联蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）相关[7]，然而其具体分子靶点尚不清晰。因此在前期研究基础上，本研究进一步探讨消岩汤改善肺癌耐药细胞株对顺铂敏感性、逆转肺癌顺铂耐药的分子机制。

1 材料

1.1 动物

SPF级雄性BALB/c小鼠25只，6～8周龄，体质量18～20 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，合格证号110322220102626561，动物生产许可证号SCXK（京）2019-0008。动物于相对湿度50%～60%、室温（25±2）℃的SPF级动物屏障房内饲养，每笼5只，自由进食饮水，适应性饲养1周后。动物实验经中国医学科学院放射医学研究所实验动物管理与伦理委员会决议批准（批准号IRM-DWLL-2022185）。

1.2 细胞

A549/DDP细胞购自上海博谷生物科技有限公司；高表达Beclin1 A549/DDP（简称Ad-Beclin1）、低表达Beclin1 A549/DDP（简称Si-Beclin1）、高表达YAP1 A549/DDP（简称Ad-YAP1）和低表达YAP1 A549/DDP（简称Si-YAP1）细胞由天津时域科技有限公司设计并获得稳定表达。

1.3 药材

消岩汤由黄芪30 g、太子参15 g、郁金10 g、姜黄10 g、夏枯草15 g、白花蛇舌草15 g、生牡蛎30 g、蜂房15 g组成。实验所用中药药材均购自北京盛世龙中药饮片有限公司，经天津中医药大学贾英杰教授鉴定，黄芪为豆科植物蒙古黄芪(Fisch.) Bge. var.(Bge.) Hsiao的干燥根、太子参为石竹科植物孩儿参(Miq.) Pax ex Pax et Hoffm.的干燥块根、郁金为姜科植物温郁金Y. H. Chen et C. Ling的干燥块根、姜黄为姜科植物姜黄L.的干燥根茎、夏枯草为唇形科植物夏枯草L.的干燥果穗、白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草(Willd.) Roxb.的全草、生牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎Thunberg的贝壳、蜂房为胡蜂科昆虫果马蜂(DeGeer)的干燥巢。

1.4 药品与试剂

顺铂（国药准字H37021358）购自齐鲁制药有限公司；10%胎牛血清（批号10270106）、RPMI 1640培养基（批号C11875500BT）购自美国Gibco公司；1%青霉素-链霉素（批号P1400）购自北京索莱宝科技有限公司；Beclin1抗体（批号ab210498）、YAP1抗体（批号ab76252）、P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抗体（批号ab103477）、肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein，LRP）抗体（批号ab92544）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗体（批号ab8245）、转录调节因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）抗体（批号ab242313）、磷酸化信号转导与转录激活因子3（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 3，p-STAT3）抗体（批号ab68153）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抗体（批号ab134903）购自英国Abcam公司。

1.5 仪器

IX53型荧光显微镜（日本Olympus公司）；HSY-28型恒温水浴锅（上海跃进医疗器械厂）；680型全自动多功能酶标仪、Powerpac Basic电泳仪、小型垂直电泳槽、ChemiDoc XRS凝胶成像系统（美国Bio-Rad公司）；Alpha Imager EC凝胶成像系统（美国Alpha Innotech公司）；New Brunswich Innova 2100型恒温摇床（德国Eppendorf公司）；HB2448K型无菌操作台（丹麦Holten laminair公司）；TD5Z型低速水平离心机（湖南凯达科学仪器有限公司）。

2 方法

2.1 消岩汤的制备

消岩汤于天津中医药大学炮制实验室制备，取消岩汤全方140 g，其中黄芪30 g、太子参15 g、郁金10 g、姜黄10 g、夏枯草15 g、白花蛇舌草15 g、生牡蛎30 g、蜂房15 g，混匀，加入10倍量蒸馏水，浸泡45 min，煮沸45 min，滤过；滤渣加入8倍量蒸馏水，煮沸30 min，滤过，合并2次滤液，蒸馏浓缩，置70～80 ℃水浴中浓缩至300 mL，浓缩液为棕黄色液体，生药量为2.9 g/mL，冷却装入灭菌药瓶，于4 ℃冰箱保存备用。

2.2 体外实验

2.2.1 细胞培养 所有细胞用含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基，于37 ℃、5% CO2培养箱中培养。

2.2.2 Transwell实验 设置对照组、Ad-Beclin1组、Si-Beclin1、Ad-YAP1和Si-YAP15组，Ad5/dE1A感染细胞24 h后，收集各组细胞，用无血清RPMI 1640培养基制成单细胞悬液，接种至Transwell小室内（5×103个/孔），Transwell下室加入含20%胎牛血清的RPMI 1640培养基，每组设3个复孔，每组加入消岩汤30 mg/mL和顺铂（80 μmol/mL）[7]，于37 ℃、5% CO2培养箱中培养96 h。取出Transwell小室，用棉签拭去膜上层未迁移的细胞，70%甲醇固定30 min，结晶紫染色10 min。于显微镜下拍照并统计膜背面上的细胞数。

2.2.3 克隆形成实验 设置对照组、Ad-Beclin1组、Si-Beclin1、Ad-YAP1和Si-YAP15组，Ad5/dE1A感染细胞24 h后，收集各组细胞，以400个/孔接种于6孔板中，培养10～14 d，直到大多数单个细胞集落含有50个细胞以上时停止培养。以4%多聚甲醛固定细胞后，加入0.1%结晶紫溶液染色，拍照并计数。

2.2.4 Western blotting实验 设置对照组、Ad-Beclin1组、Si-Beclin1、Ad-YAP1和Si-YAP1 5组，Ad5/dE1A感染细胞24 h后，收集各组细胞，以1×106个/孔接种于6孔板中，培养48 h，收集细胞，加入RIPA裂解液裂解30 min，4 ℃、12 000 r/min离心15 min，提取蛋白。蛋白样品经10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，于5%脱脂牛奶中封闭60 min，分别加入Beclin1、YAP1、P-gp、LRP、TAZ、p-STAT3、mTOR和GAPDH抗体，4 ℃孵育过夜；TBST洗涤3次，每次10 min，加入二抗，室温孵育60 min；TBST洗涤3次，每次10 min，加入ECL发光试剂显影。

2.3 体内实验

将25只BALB/c小鼠按照随机数字法随机分为对照组、Ad-Beclin1组、Si-Beclin1、Ad-YAP1和Si-YAP1 5组，每组5只。分别取对数生长期的Ad-Beclin1、Si-Beclin1、Ad-YAP1和Si-YAP15细胞及对照组细胞，PBS洗涤2次，1000 r/min离心5 min，弃上清，用生理盐水调整细胞密度为5×10个/mL，5组小鼠右前腋下接种0.2 mL相应细胞，待小鼠皮下肿瘤的平均直径达到5 mm时开始给药，小鼠ig 0.2 mL 2.9 g/mL消岩汤（28.7 mg/g），2次/d，并瘤内注射顺铂（2 mg/kg），1次/d，连续给14 d[8]。

2.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计学分析与处理，两样本均数的比较选择检验，多组样本均数的比较应用方差分析。

3 结果

3.1 消岩汤联合顺铂对不同蛋白表达的A549/DDP细胞侵袭和增殖的影响

如图1-A、B所示，与对照组比较，Ad-Beclin1组和Ad-YAP1组细胞侵袭数均明显增多（＜0.05），Si-Beclin1组和Si-YAP1组细胞侵袭数均明显减少（＜0.05）。

如图1-C、D所示，与对照组比较，Ad-Beclin1组和Ad-YAP1组细胞克隆数均明显增多（＜0.05），Si-Beclin1组和Si-YAP1组细胞克隆数均明显减少（＜0.05）。

3.2 消岩汤联合顺铂对不同蛋白表达的A549/DDP细胞相关蛋白表达的影响

如图2所示，与对照组比较，Si-Beclin1组Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显降低（＜0.05）；Ad-Beclin1组Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显升高（＜0.05）；Si-YAP1组p-STAT3、TAZ、Beclin1、YAP1、P-gp和LRP蛋白表达水平均明显降低（＜0.05）；Ad-YAP1组TAZ、Beclin1、YAP1和P-gp蛋白表达水平均明显升高（＜0.05）。

与对照组比较：*P＜0.05，下图同

图2 消岩汤联合顺铂对不同蛋白表达的A549/DDP细胞相关蛋白表达的影响(, n = 3)

3.3 消岩汤联合顺铂对移植瘤小鼠的影响

如图3所示，Ad-Beclin1组和Ad-YAP1组肿瘤体积明显大于对照组（＜0.05），Si-Beclin1组和Si-YAP1组肿瘤体积明显小于对照组（＜0.05）。

图3 消岩汤联合顺铂对移植瘤小鼠肿瘤体积的影响(, n = 5)

4 讨论

肿瘤细胞对化疗药物的耐药是一个多因素、多步骤的过程，目前对于肺癌顺铂耐药机制尚无统一认识[9]。研究发现自噬在肿瘤化疗过程中起重要作用，化疗药物处理的肿瘤细胞可发生死亡性自噬和保护性自噬。当机体处于病理状态时，自噬可以作为一种能量的来源为机体提供能量，因此自噬对癌细胞的化疗耐药起到保护的作用，通过干预细胞自噬可作为逆转细胞耐药的一种新的治疗方法[10]。Beclin1是自噬启动过程的标志，多项研究发现Beclin1与化疗药物耐药密切相关[11]。在卵巢癌中，改变Beclin1的表达可以增强凋亡相关蛋白进而提高耐药细胞对顺铂的敏感性[11]。Beclin1可激活YAP1蛋白，共同促进耐药的发生[13]。YAP1在调节组织稳态、器官体积、再生及肿瘤形成中发挥重要作用，YAP可通过激活生长因子信号、抑制凋亡、调节DNA损伤反应、促进细胞周期、诱导干细胞样特性、诱导间充质转化，引起抗肿瘤治疗过程中的耐药作用[14]。目前常见逆转耐药的药物往往对人体产生很强的心血管、肝、肾毒性或免疫抑制等不良反应，从中药中寻找理想的耐药逆转剂有着广阔的前景。贾英杰教授根据多年肿瘤临床经验并结合中医现代医学理论，认为肺癌发病病机为正气内虚，邪留毒聚，瘀毒并存；在此基础上根据中药功效及现代药理研究拟定消岩汤[15]。前期实验发现消岩汤能够抑制肺癌耐药细胞株增殖及侵袭，提示消岩汤能够改善肺癌顺铂耐药细胞株对顺铂的敏感性，进而逆转耐药；此外，顺铂联合消岩汤可能调控自噬相关蛋白表达进而逆转顺铂耐药，其靶点可能与Beclin1和YAP1相关[7]。然而消岩汤作用靶点目前尚未清晰，因此本研究通过细胞和动物实验探讨消岩汤逆转化疗耐药的分子机制。

首先，通过Transwell和克隆形成实验观察消岩汤联合顺铂干预不同蛋白表达下A549/DDP细胞增殖和侵袭情况，结果显示，消岩汤联合顺铂作用于高表达Beclin1和高表达YAP1肺癌细胞株，细胞侵袭和增殖能力增强；而作用于低表达Beclin1和低表达YAP1肺癌细胞株，肺癌耐药细胞株侵袭和增殖能力减弱。初步证实消岩汤联合顺铂逆转肺癌耐药分子通路可能与Beclin1和YAP1相关，与前期研究结果一致[7]。进一步通过检测相关蛋白表达发现，消岩汤联合顺铂干预高表达Beclin1耐药细胞株和低表达Beclin1耐药细胞株，YAP1、P-gp和LRP和Beclin1的变化趋势一致，结合文献报道发现，YAP1蛋白存在Beclin1结合位点，YAP1蛋白结构中WW区域是Beclin1与YAP1结合的关键位点[13]，推测消岩汤联合顺铂可以干预Beclin1，进而直接调控YAP1表达进而影响下游基因，从而改变肺癌耐药细胞对顺铂的敏感性。为进一步探讨机制，通过检测消岩汤联合顺铂干预高表达YAP1耐药细胞株和低表达YAP1耐药细胞株中Beclin1、P-gp和LRP蛋白的表达，发现Beclin1表达与YAP1一致，而P-gp和LRP部分受YAP1表达影响，推测YAP1是否通过某些通路反向影响Beclin1。因此查询相关文献寻找YAP1与化疗耐药相关蛋白如p-STAT3[16]、mTOR[17]和TAZ[18]有关，并且通过消岩汤联合顺铂干预不同表达YAP1肺癌耐药细胞株观察相关蛋白的变化，发现TAZ蛋白表达与YAP1表达一致，结合Maroni等[19]研究发现TAZ与肿瘤自噬密切相关，推测消岩汤联合顺铂可能通过抑制YAP1，激活下游TAZ分子，反向抑制Beclin1的表达。因此，消岩汤联合顺铂干预肺癌顺铂耐药可能主要与Beclin1-YAP1环路相关。进一步通过动物实验进行验证，构建了不同基因表达BALB/c小鼠移植瘤模型，通过消岩汤联合顺铂观察各组小鼠移植瘤体积变化情况，结果与细胞实验相似，发现Ad-Beclin1组和Ad-YAP1组肿瘤体积明显大于对照组，Si-Beclin1组和Si-YAP1组肿瘤体积明显小于对照组。说明消岩汤逆转肺癌顺铂耐药与Beclin1和YAP1可能具有相关性。

本研究发现消岩汤可能通过Beclin1-YAP1环路逆转肺癌顺铂耐药，为中医药逆转化疗耐药提供了新的思路，也为中医药治疗肿瘤提供新的证据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Xiaoyan Decoction reverses cisplatin resistance in lung cancer by intervening Beclin1-YAP1 loop

YANG Pei-ying, LIU Hong-gen, JIA Ying-jie

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Department of Oncology, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

To explore the mechanism of Xiaoyan Decoction (消岩汤) on reversing cisplatin resistance in lung cancer.Lung adenocarcinoma cells with high expression of Beclin1 drug-resistance (A549/DDP), low expression of Beclin1 A549/DDP, high expression of Yes-associated protein 1 (YAP1) A549/DDP and low expression of YAP1 A549/DDP were intervened by Xiaoyan Decoction and cisplatin respectively, Transwell and clone formation experiments were adopted; Western blotting was used to detect Beclin1, YAP1, P-glycoprotein (P-gp), lung resistance-related protein (LRP), transcriptional co activator with PDZ-binding motif (TAZ), phosphorylated signal transducers and activators of transcription 3 (p-STAT3) and mammalian target of rapamycin (mTOR) expressions. BALB/c mice were sc cells with high expression of Beclin1 A549/DDP, low expression of Beclin1 A549/DDP, high expression of YAP1 A549/DDP and low expression of YAP1 A549/DDP to establish transplanted tumor models. Mice were ig Xiaoyan Decoction and intratumoral injection of cisplatin for 14 d, Beclin1, YAP1, P-gp and LRP proteins expressions in tumor were detected by immunohistochemistry.Xiaoyan Decoction combined with cisplatin enhanced the invasion and proliferation of lung cancer cell lines with high expression of Beclin1 and high expression of YAP1 (< 0.05), while the invasion and proliferation of lung cancer cell lines with low expression of Beclin1 and low expression of YAP1 were weakened (< 0.05). The protein expression levels of Beclin1, YAP1, P-gp and LRP in lung cancer cell lines with low expression of Beclin1 were significantly decreased (< 0.05). The protein expression levels of Beclin1, YAP1, P-gp and LRP in lung cancer cell lines with high expression of Beclin1 were significantly increased (< 0.05). The expression levels of p-STAT3, TAZ, Beclin1, YAP1, P-gp and LRP in lung cancer cell lines with low expression of YAP1 were significantly decreased (< 0.05). The expression levels of TAZ, Beclin1, YAP1 and P-gp protein in lung cancer cell lines with high expression of YAP1 were significantly increased (< 0.05). In the transplanted tumor model of mice, tumor of high-expression Beclin1 group and high-expression YAP1 group were larger than control group, while tumor of low-expression Beclin1 group and low-expression YAP1 group were smaller than control group.Xiaoyan Decoction directly affects the expression of YAP1 through Beclin1, and Xiaoyan Decoction can affect the expression of Beclin1 through YAP1-TAZ pathway. Xiaoyan Decoction may reverse the cisplatin resistance of lung cancer by intervening Beclin1-YAP1 loop.

Xiaoyan Decoction; lung cancer; cisplatin; drug resistance; Beclin1; YAP1

R285.5

A

0253 - 2670(2023)04 - 1184 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.018

2022-09-30

国家自然科学基金资助项目（81904151）

杨佩颖，博士，副主任医师，从事中西医结合肿瘤研究。Tel: 18602286127 E-mail: yangpeiying27@126.com

[责任编辑 李亚楠]