生姜对机体损伤的保护作用研究进展

刘博，高宁，徐静，2，3

（1.黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学中医学博士后科研流动站，黑龙江哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040）

生姜是姜科多年生草本植物姜（Zingiber officinaleRosc.）的新鲜根茎，应用历史悠久，其性微温、味辛，具有解表散寒、温中止呕、化痰止咳等功效。现代研究表明，生姜具有抗癌、抗氧化、抗炎、抑菌、降脂、保肝等多种药理作用[1]。我国民间则有“冬吃萝卜夏吃姜，不用医生开药方”等谚语，可看作对生姜营养保健、疾病预防作用的经验性总结。同时，生姜对于多个组织与器官的保护作用也极为引人注目，并被推荐为多种疾病治疗的辅助性食物，得到了较好的临床效果[2]。鉴于生姜在器官保护方面具有较好的开发前景，而相关综述内容较少，本文总结了近年来生姜在缓解多种原因引起的机体损伤、保护脏器等方面的最新进展，以期为生姜的深入研究与开发利用提供参考。

1 生姜对组织与器官的保护作用

1.1 生姜对肝脏的保护作用

祖国医学理论认为“肝主疏泄、主藏血”，具有调畅气机、促进脾胃、调节生殖等重要功能。不健康的饮食与生活习惯、环境中的有毒物质、药物滥用等均会造成肝脏损伤并进而影响机体功能。

多项研究表明[3-4]，生姜能够改善CCl4引起的肝损伤，展现出较好的肝保护作用，其作用机制与其抗氧化活性、提高膜稳定性与组织再生潜能有关。Shirpoor等[5]研究证实，生姜对于乙醇诱导的肝组织纤维化、灶性微泡性脂肪变性等均有较好的缓解作用，并能够恢复脂肪酸移位酶（FAT）、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）与核因子4α（HNF4A）表达异常，改善脂质代谢，表现肝保护作用。此外，也有报道指出，生姜的活性成分生姜精油[6]以及6-姜酚（6-gingerol）[7]均能够缓解二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝损伤。Leal 等[8]的研究则发现，生姜对于高热量饮食引起的体质量增加、肝组织脂肪粒沉积以及肝组织形态变化均具有缓解作用。

生姜对于肝脏脂代谢的调节作用，使得其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗中成为有效的辅助性食物。临床研究表明，每日服用2 g生姜能够显著降低NAFLD 患者血中ALT、GGT、TNF-α表达水平以及胰岛素抵抗参数，同时服用生姜组患者肝脂肪病变等级也比安慰剂组低，说明补充生姜对于NAFLD 的治疗具有较好的辅助作用[9]。另有研究报道，每日摄取1.5 g 生姜，能够使NAFLD 患者血清ALT、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、胰岛素抵抗指数、胎球蛋白-A 与C 反应蛋白表达水平显著下降，提示生姜有助于NAFLD患者恢复健康[10]。生姜改善NAFLD的分子机制相对复杂，Wang 等[11]总结了目前已知的与生姜调节活性相关的分子靶点，主要包括肝组织中的ChREBP、SREBP-1c、DGAT-2、Nrf-2、PPARα；脂肪组织中的PPAR-γ、adiponectin；骨骼肌中的PPAR-δ、AMPK。此外，生姜还能够通过调节各组织中胰岛素抵抗[11]、缓解肝组织的内质网应激水平[12]、促进胆固醇外排[13]等方式调节肝脏脂质代谢，降低肝脏脂肪积累，实现预防NAFLD的作用。

1.2 生姜对肾脏的保护作用

中医认为肾为先天之本，主藏精，主水液，主纳气。现代医学证实，肾脏作为人体重要器官，对于清除体内代谢废物、维持机体内环境稳定、保障新陈代谢正常运行具有重要作用。

研究证实，生姜对于多种原因引起的肾损伤均展现出较好的缓解作用[14-15]。此外，姜酮（zingerone）作为生姜的主要有效成分姜酚的衍生物，能够明显改善模型小鼠的肾脏功能，提高组织抗氧化能力、减少炎症因子产生、抑制细胞凋亡，从而发挥肾保护作用[16-17]。而Han 等[18]研究发现，姜烯酚（6-shogaol）能够降低体外培养的肾近端小管细胞中IKKαβ/IκBα磷酸化，抑制TNF-α诱导的NF-κB 活化，减少炎症因子的mRNA 转录，同时能够通过活化p38 MAPK 活性增加HO-1 表达。体内实验也证实，姜烯酚能够通过上述机制缓解肾缺血模型小鼠的急性肾损伤，使得姜烯酚有望作为辅助治疗手段用于围手术期的缺血性急性肾损伤。Rodrigues等[19]研究证实，6-姜酚与10-姜酚（10-gingerol）都能够通过抑制氧化应激、降低炎症反应进而缓解败血症引起的急性肾损伤，且尿液代谢组分析结果表明其肾保护作用可能与二甲胺（dimethylamine）及二甲基砜（methylsulfonylmethane）代谢有关。

1.3 生姜对胃的保护作用

传统中医药理论认为，生姜“归肺、脾、胃经”，且具有“解表散寒”的功效，因此，其在脾胃寒证相关的疾病治疗及方剂中广为应用。Saiah 等[20]对生姜的胃保护作用进行了初步探讨，结果显示，生姜正丁醇组分能够抑制双氯酸钠诱导的大鼠胃溃疡过程，降低胃组织中TNF-α、MDA 水平，提高CAT、GSH、PGE2 水平，展现出较强的抗氧化能力。成分分析结果则认为，其抗溃疡作用与提取物中酚类成分相关。Ebrahimzadeh Attari等[21]研究发现，每天摄取3 g生姜有助于改善幽门螺旋杆菌引起的功能性消化不良，呈现胃保护作用。此外，生姜被称为“呕家圣药”，其“温中止呕”的功效也得到广泛认可，多项研究报道均表明生姜能够缓解化疗引起的恶心呕吐[22-24]，然而对其具体作用机制研究较少，同时，也有研究指出其作用效果并不广泛适用[25]，尚需深入探讨。

1.4 生姜对心脏的保护作用

现代医药学研究证实，生姜在心血管疾病的治疗与预防中同样展现了良好的应用前景[26]。

Heshmiati等[27]研究发现，生姜能够抑制钙/钙调素依赖蛋白激酶2D（CaMKIIδ）过表达及氧化应激，改善乙醇诱导的大鼠心肌细胞损伤，展现心脏保护作用。Han 等[28]证实，6-姜酚能够调节TLR4/MAPKs/NF-κB信号途径，缓解心肌细胞纤维化过程，改善心肌病理性损伤。与此相似，8-姜酚（8-gingerol）同样能够抑制机体活性氧、减轻心肌细胞凋亡与自噬从而改善心肌细胞纤维化，其作用机制与PI3K/Akt/mTOR 信号途径密切相关[29]。

Lv等[30]发现，6-姜酚能够提高小鼠心肌细胞lncRNA H19 的表达水平，并发挥分子海绵的作用与miR-143结合，进而促进miR-143 的靶点蛋白ATG7 表达，最终促进细胞自噬过程，缓解心肌缺血再灌注损伤；Ren等[31]的研究则提示6-姜酚的心肌保护作用可能是通过抑制BNIP3基因表达从而促进PI3K、AKT与mTOR 磷酸化来实现的。Zheng 等[32]发现10-姜酚能够缓解缺氧/复氧造成的心肌细胞损伤，其作用机制与抑制Wnt5a/Frizzled-2通路密切相关。Geng等[33]研究发现，姜酮能够改善高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化，调节脂代谢相关蛋白的基因表达，改善脂代谢与抗氧化状态。此外，Li 等[34]对生姜保护心血管系统的作用机制进行了汇总，并认为生姜及其组分对于高血脂、冠状动脉疾病、外周动脉疾病以及其他血管类疾病均有潜在益处。

1.5 生姜对神经系统的保护作用

研究表明，生姜能够缓解β淀粉样蛋白（Aβ）引起的神经损伤。体外模型显示，生姜能够抑制Aβ1-42 诱导的人单核细胞THP-1促炎细胞因子与趋化因子的表达；体内研究则证明，生姜能够缓解AD 模型大鼠行为障碍与神经元细胞死亡[35]。Na 等[36-37]的研究提示姜烯酚能够活化分拣蛋白相关受体1（SORL1），从而减少淀粉样蛋白前体（APP）向分泌酶的转运，阻断Aβ的产生；并通过抑制半胱氨酰白三烯受体1（CysLT1R）活性、下调组织蛋白酶B（cathepsin B）的表达，最终减少Aβ在脑中的异常积累。

生姜及其提取物对其他原因引起的神经损伤同样具有较好的保护作用。Zarei 等[38]发现，长期食用“老油”会增加大鼠大脑氧化应激压力，引起脑功能失调，对大鼠记忆力、运动协调能力造成损伤，而同时摄入生姜则能够明显改善大鼠认知功能，且其作用机制可能与其上调NRF2 从而抗氧化有关。Hussein 等[39]发现，生姜提取物能够抑制8-OHdG与β淀粉样蛋白的积累，调节神经递质水平，有效缓解谷氨酸钠诱导的神经损伤。Borgonetti等[40]研究表明，生姜提取物能够提高外周单神经病变模型小鼠的痛觉阈值，且对小鼠自主行为无显著影响。进一步体外研究发现，生姜提取物及其所含6-姜酚、姜烯酚均能够降低脊髓样本与BV2 细胞中ERK 磷酸化水平；同时，生姜提取物及其萜类组分能够降低HDAC1 蛋白表达水平、抑制KF-κB 信号通路并减少IL-1β、TNF-α与IL-6 的释放，上述所有组分均能够提高炎症损伤作用下SH-SY5Y 细胞的存活率。以上结果提示生姜有望成为治疗神经性疼痛的候选药物。

Liu等[41]研究发现，6-姜酚能够减少脑局部缺血再灌注大鼠脑栓塞体积并改善神经功能，抑制缺血半暗带（ischemic penumbra）中IL-1β、IL-6、iNOS 的表达。体外实验显示，6-姜酚能够抑制LPS 诱导小胶质细胞中Akt、mTOR 及STAT3 的磷酸化，提示其缓解脑损伤作用可能是通过下调Akt-mTOR-STAT3信号途径进而抑制小胶质细胞诱导的神经炎来实现的。此外，关于生姜及其化合物对于缓解帕金森病、中风、多发性硬化、偏头痛、癫痫、抑郁等疾病症状的研究也有报道[35，42-43]。

1.6 生姜对运动系统的保护作用

由于生姜具有抗炎的功效，因此在印度、伊朗等国家的传统医学中，生姜广泛被用于骨关节炎的辅助治疗[44]。现代医学研究也表明，生姜能够降低膝骨关节炎患者血清中促炎因子TNF-α与IL-1β、以及炎症标志物NO 与hs-C 活化蛋白（hs-CAP）的浓度，同时能够缓解骨关节炎患者的关节僵硬、疼痛等不适症状[45]。含有生姜提取物的药物也被用来治疗骨关节炎引起的肌营养不良症[46]。

有研究指出，长期服用生姜（2 g/d，11 d）能够有效缓解运动性肌肉损伤引起的疼痛，加速损伤修复过程，且并不影响受试者肌肉功能[47]。Wilson[48]则证明生姜对于长距离跑步运动产生的迟发性肌肉酸痛（delayedonset muscle soreness，DOMS）具有改善作用。此外，研究发现生姜提取物能够增强青年（3 月龄）与成年（9 月龄）SD 大鼠肌力，提高青年SD 大鼠骨密度与骨矿物质含量，降低老年SD 大鼠（21 月龄）DNA 损伤水平，缓解老年大鼠肌纤维与肌束减少、肌纤维形态不均匀等症状[49]。体外实验也证实生姜提取物能够预防成肌细胞老化、提高成肌细胞再生能力[50]，以上结果说明，生姜提取物具有延缓衰老引起的肌肉减少症的潜力。

2 生姜对慢性病症状的改善作用

2.1 生姜抗肥胖作用

众多研究均证实，生姜及其提取物具有抗肥胖作用，主要机制包括促进机体产热及能量消耗、增加脂质代谢、抑制脂肪生成、抑制食物中脂肪的肠吸收以及控制食欲等[51]。使得生姜作为食疗策略在预防高脂饮食引起的肥胖与脂肪重塑中具有较好的应用前景[52-53]。

Wang等[54]研究发现，生姜能够缓解高脂饮食诱导的体质量增加、脂肪积累，抑制血糖、TG、TC 水平升高，恢复糖酵解及三羧酸循环中间产物浓度异常。同时，生姜能够促进小鼠棕色脂肪功能并诱导白色脂肪向棕色脂肪转变，转变过程可能是通过调节SIRT1/AMPK/PGC-1α途径实现的。Kim 等[55]研究发现，生姜提取物能够抑制肥胖大鼠白色脂肪中miR-21 与miR-132 的表达，前者与脂肪细胞的分化过程相关，而后者则被认为能够影响脂肪细胞中的促炎因子表达。Seo 等[56]研究发现，生姜能够促进肥胖小鼠脂肪酸氧化相关基因CPT1、FGF21、ACOX1 的表达并抑制脂肪组织炎症相关基因的表达。以上结果证明，生姜能够通过重塑全身能量代谢并诱导白色脂肪“棕化”进而达到抑制肥胖的作用。此外，Wang 等[57]研究发现，生姜能够缓解肥胖小鼠葡萄糖耐受与胰岛素抵抗，调节小鼠肠道菌群组成，增加Bifidobaceterium属、Allopre‐votella属与Allobaculum属，从而提高排泄物中短链脂肪酸含量，改善肥胖小鼠代谢谱，证实肠道菌群在生姜预防小鼠肥胖过程中发挥重要作用。

2.2 生姜缓解糖尿病并发症的作用

糖尿病是临床常见慢性病，其发病机制复杂、目前尚无法痊愈，特别是由此引起的各类并发症能够对多个器官造成损伤，严重影响患者身体健康。因此，预防与缓解糖尿病并发症对糖尿病患者具有重要意义。临床结果显示生姜对维持糖尿病患者血糖稳定具有一定效果[58-59]，同时，众多研究均证实，生姜能够作为糖尿病的辅助治疗手段，预防糖尿病患者的并发症，维护机体健康。

Al Hroob等[60]研究探讨了生姜对糖尿病肾病的缓解作用。结果显示，生姜80%乙醇提取物能够降低糖尿病大鼠血糖及血清中糖化血红蛋白浓度，改善肾脏组织病变程度，缓解大鼠肾脏氧化应激、抑制炎症反应与细胞凋亡，提高抗氧化水平，保护大鼠肾脏结构与功能。生姜的主要有效成分6-姜酚对于糖尿病引起的肾损伤同样具有缓解作用，同时，6-姜酚还能够缓解肾纤维化等病理性改变[61]。生姜的另一有效成分姜酮也被证实能够改善糖尿病引起的肾功能损伤，其作用机制与姜酮的抗氧化、抗炎活性[62]，以及抑制NADH 氧化酶4（NOX4）活性[63]有关。以上结果均表明，生姜及其有效成分可作为预防糖尿病引起的肾损伤的新的治疗方案。

生姜对于糖尿病引起的其他组织损伤同样有效。Alshathly 发现，生姜水提液能够明显改善糖尿病引起的大鼠肝组织[64]及睾丸组织损伤[65]，并提高雄激素受体与增殖细胞和抗原的表达[65]。Abdi 等[66]研究发现，生姜70%乙醇提取物能够减少糖尿病大鼠心脏组织胶原蛋白含量、降低心肌纤维化程度、减轻心肌组织损伤；同时降低心肌组织中血管紧张素II 1 型受体、TGF-β1、TGF-β3 基因表达，提示生姜可能是通过调节SMAD/TGF-β途径降低糖尿病心肌病的心肌纤维化过程。针对于糖尿病患者常存在缺锌的情况，有研究指出，生姜能够缓解由于锌摄取不足引起的糖尿病病情恶化[67]。Fajrin等[68]研究表明，生姜提取物与姜烯酚均能够缓解疼痛性糖尿病神经病变，其作用可能是通过抑制脊髓中TRPV1 与NMDAR2B 表达来实现的。Yi 等[69]则证实，姜烯酚对糖尿病引起的肾脏、肝脏、胰腺组织损伤均有改善作用。

3 生姜缓解毒性物质对机体损伤的作用

多项研究均显示，生姜及其主要成分对于药物、重金属、杀虫剂以及工业化合物等引起的毒性均有一定的缓解作用（表1），也使得生姜常作为膳食补充剂用于中毒治疗。

表1 生姜缓解毒性化合物对机体损伤的作用Table 1 Effect of ginger on alleviating the damage of toxic compounds

续表1

4 总结与展望

生姜既是应用历史悠久的中药材，也是日常生活中不可或缺的调味品。作为典型的“药食同源”物品，生姜安全无毒，对于多种原因引起的器官均具有缓解作用，因此生姜在辅助性治疗、食疗保健、功能性食品开发等方面展现出良好的应用效果与开发潜力。然而，通过文献整理可以发现，虽然近年来对于生姜保护机体损伤的研究日益受到关注，但多数研究主要集中于功能的确证，较少有机制的探讨，且临床数据不足，功能性产品开发滞后。这些也是影响生姜在医疗保健领域应用、制约相关产业发展的关键问题，应当成为后续研究的重要方向。