子宫切除术在临床早期宫颈癌术中淋巴结阳性患者处理中的争议

张 婧，温宏武

(北京大学第一医院妇产科，北京 100034)

2018年全球癌症统计结果显示，宫颈癌每年新发病例570000例，死亡311000例，目前已成为发病率和死亡率排名第四位的肿瘤[1]，是全球女性最常见的死亡原因[1-2]。淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的关键因素。文献报道，淋巴结阳性宫颈癌患者的5年生存率(50%～60%)远低于阴性患者(90%)[3]。Ⅰb期宫颈癌盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结转移率分别约为11%～20%和2%～7%，而Ⅱ期则分别增加到36%～45%和7.2%～25%，Ⅲ期分别高达40%～71%和21%～37%[4-6]。尽管影像学设备的准确性不断提高，术前使用影像学对淋巴结状态评估的准确性却差强人意。国外文献报道，CT检测盆腔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为31%～58%和92%～97%[7]，MRI检测宫颈癌淋巴结转移的敏感性、特异性和AUC分别为0.54(0.46～0.61)、0.93(0.91～0.95)和0.85(0.81～0.87)，且盆腔淋巴结转移的检出率优于主动脉旁淋巴结，AUC分别为0.87和0.79(P=0.002)[7]。CT和MRI对转移淋巴结的评估受限于大小和位置，对>1cm的淋巴结转移检出率高，而对淋巴结微转移的识别具有局限性。转移性淋巴结中也有直径<1cm，而直径>1cm的淋巴结可能是由于炎性反应增生所致[8]。PET-CT可反应组织代谢状态，具有更好的敏感性，但其准确识别转移淋巴结的能力很大程度上受淋巴结大小的影响。据报道，PET-CT对转移性淋巴结≥10mm、5～9mm和≤4mm诊断的敏感性分别为100%、67%和13%[9]。

因此，临床医生在早期宫颈癌术中可能面临意外发现淋巴结转移的情况。此外，最近几年前哨淋巴结在宫颈癌手术中的应用越来越广泛，前哨淋巴结的超分期病理检测可检出更多的微小淋巴结转移，这些淋巴结在术前影像学检查往往为阴性。以上情况都可能需要临床医生进行思考和衡量，是否继续完成子宫切除术。

1 目前有关早期宫颈癌术中淋巴结阳性是否完成子宫切除术的处理争议

手术联合术后放疗并发症较多，对于术前影像学检查或活检发现的淋巴结转移患者，目前研究和指南推荐选择同步放化疗。术中意外发现淋巴结受累，治疗方案则包括完成或放弃根治性子宫切除术、淋巴结清扫或取样术，其中是否完成根治性子宫切除术是最重要的决定。既往研究认为，根治性手术联合放疗大大增加了手术并发症，如尿瘘和小腿淋巴水肿的发病率和严重程度，且接受放疗患者的膀胱和肠道功能障碍、性功能障碍、心理健康和生活质量严重受损的风险更高[10-11]。

目前术中发现淋巴结受累的患者是否完成子宫切除术仍存争议。Bremer等一项针对早期宫颈癌的观察研究中，发现33.7%(29/86)患者因淋巴结阳性而术中放弃子宫切除[12]。在妇科肿瘤学协会成员的一项调查中，21%的受访者放弃了盆腔淋巴结受累患者的根治性子宫切除术，尽管总体盆腔受累(45%)或腹主动脉旁淋巴结受累(69%)的受访者比例增加[13]。相比之下，2018年欧洲妇科肿瘤学会的一项调查中，61%的受访者倾向于放弃根治性子宫切除术[14]。支持子宫切除的研究者强调，切除子宫后如果避免近距离放疗，中心骨盆复发的风险和发病率会更低。然而，支持放弃根治性手术的研究者则认为，它可降低根治性手术与辅助放疗相结合的不良事件发生率[15]。

过去30年中，研究者们试图探讨淋巴结受累患者完成根治性子宫切除术的作用，但是大部分研究是非对比性研究，具有明显局限性，结论不一致且可靠性较低，目前只有少数几项研究直接比较了完成子宫切除术后补充放疗(RHRT)与放弃子宫切除改行根治性放化疗(PRT)治疗的差异。笔者总结了近30年相关的研究进展，试图阐述子宫切除术对早期宫颈癌术中淋巴结阳性患者预后的影响，以期对临床医生提供临床决策支持，制定更适合患者的个体化治疗策略。

2 是否完成子宫切除术对早期宫颈癌术中淋巴结阳性患者远期预后的影响

目前有关淋巴结受累宫颈癌患者行根治性子宫切除术和辅助放疗治疗的研究广泛，但是鲜少有文献报道术中检测到淋巴结受累而放弃根治性子宫切除术患者的预后。1990年Potter等首先关注到了术中发现淋巴结阳性的早期宫颈癌是否应完成子宫切除术的问题。该研究纳入了45例Ⅰa～Ⅱa期术中发现淋巴结受累的宫颈癌病例，其中30例完成子宫切除术，15例放弃切除子宫，术后均补充放疗。结果显示，完成根治性子宫切除术患者的总体生存率略高于放弃组，但差异无统计学意义(P=0.15)，匹配两组病灶大小、淋巴结阳性数量等因素后进一步分析，两组的5年OS率分别为45%和35%，总体复发率均为53%，5年OS率及复发率均无统计学差异，提示完成子宫切除术并不改善患者预后[16]。1992年Bremer等回顾分析了86例Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌患者的病例资料，将其分为3组，其中26例因盆腔淋巴结阳性而终止手术(Group 3组)，术后补充放疗；3例因卵巢或宫旁浸润终止手术；57例完成手术，其中44例术后淋巴结阴性(Group 1组),术后未行辅助放疗，13例病理提示淋巴结阴性，但因手术切缘阳性或宫旁受累补充放疗(Group 2组)，中位随访60个月，整体人群5年OS率为81%，其中Group 1、2、3组分别为88%、88%和61%，19%的患者5年内复发，其中Group 1、2和3组复发率分别为11.1%、12.5%和38.8%，且Group 3组的盆腔复发率明显高于另两组[12]，提示完成子宫切除术有助于降低盆腔局部复发率。

2005年Suprasert等报道了不一样的研究结果，该研究中位随访19个月(6～44个月)，PRT组2年DFS率为58.5%，明显低于RHRT组(93.9%)(P<0.01)，且PRT组的复发率更高(26.1% vs 2.9%，P=0.07)[17]。本研究中两组患者均为淋巴结受累，但结果的差异可能归因于试验设计存在偏倚，该研究PRT组阳性淋巴结为术中大体阳性，而RHRT组为术后病理证实淋巴结阳性，故PRT组阳性淋巴结体积更大且数量更多(5.1枚 vs 2.1枚)，且PRT组患者还存在其他预后不良高危因素，因此对于淋巴结阳性宫颈癌患者是否应继续完成子宫切除术并未得出明确结论。

基于以上研究结果，越来越多的学者开始探讨早期宫颈癌术中发现淋巴结受累是否应完成子宫切除术的议题。既往最大一项研究是来自监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的回顾性研究，该研究发表于2008年。3116例确诊为Ⅰb期宫颈癌的女性队列中，265例(8.7%)患者术后病理证实盆腔淋巴结阳性并进行了盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，根据术中是否完成RH分为两组，其中163例完成了子宫切除(RHRT)，55例放弃了子宫切除(PRT)，两组术后均补充放疗。结果发现，PRT组和RHRT组的5年OS率分别为71%和69%，两组的5年OS率差异无统计学意义(P=0.46)，按肿瘤分期Ⅰb1和Ⅰb2进行亚组分析，5年OS率最高的组为Ⅰb1期PRT组(81%)，但与Ib1期RHRT组比较差异无统计学意义(P=0.12)，其他亚组分析同样未发现生存获益[18]。但是SEER数据库未详细记录患者术前影像学检查结果及术后辅助治疗的方式，且无法获得手术的详细情况，对两组患者淋巴结转移情况是大体还是微转移是否存在差异无法进一步分析，因而无法排除研究结论受放化疗比率、放疗剂量、阳性淋巴结体积及数量差异等因素产生干扰的可能。此外，SEER数据库同样未详细记录复发部位，因而该研究对子宫切除是否有利于控制局部复发率和无进展生存率无法得出结论。

Gray等[19]和Ziebarth等[20]报道了是否完成子宫切除对术后复发率的影响，结果均未发现两组存在统计学差异，但是RHRT组患者的局部复发率和总体复发率均略低于PRT组。Gray等研究中RHRT组盆腔复发率低于PRT组(9% vs 21%,P=0.23)，两组远处复发率分别为9%和16%(P=0.42)，总体复发率分别为18%和37%(P=0.20)[19]。但是这两项研究样本量均较小，见表1。

表1 1990年来临床早期宫颈癌术中淋巴结阳性是否切除子宫对比性研究

针对以上争议，2017年Derks等比较了阿姆斯特丹两个中心进行初次手术的121例Ib～IIa期宫颈癌的结果，对术中检测到淋巴结受累的患者，放弃子宫切除患者的5年DFS率低于完成子宫切除者，但校正两组阳性淋巴结数量后，差异并不显著[21]。但是，放弃子宫切除术的患者是一个风险较高群体，其淋巴结受累、双侧淋巴结受累及髂总淋巴结或腹主动脉旁淋巴结受累的数量显著增加。因此研究者认为，有必要进行更有力的研究，以权衡选择各种治疗方法更有利于提高肿瘤生存获益和患者生活质量。

鉴于以上研究结果大部分支持完成子宫切除术与否并无生存获益，且复发率并无差异。2018年由欧洲妇科肿瘤学会、欧洲放射治疗与肿瘤学会和欧洲病理学学会共同制定了《宫颈癌患者管理指南》，对于术中意外发现的淋巴结受累，指南建议放弃根治性子宫手术，并转诊患者接受标准的放化疗[22]。近期发表的ABRAX研究结果也对以上建议提供了更有力的支持和依据。

ABRAX (Abandoning Radical Hysterectomy in Cervix Cancer)研究结果发表于2021年，该研究回顾分析515例Ia～IIb期宫颈癌患者(涉及51家中心，19个国家)的数据，所有患者术中均检测到淋巴结受累且术后补充放疗，根据是否完成子宫切除分为RHRT组(n=361)和PRT组(n=154)，中位随访58个月，结果显示， PRT组和RHRT组的复发率(27% vs 26%,P=0.74)和死亡率(19% vs 20%，P=1.00)均无差异。与总生存率显著相关的三个因素分别为肿瘤直径≥4cm，FIGO分期，盆腔淋巴结切除数量≥30个。多因素分析显示，总生存率仅与FIGO分期相关，复发风险和盆腔复发风险显著相关的因素为FIGO分期和盆腔淋巴结阳性数量。在肿瘤大小、组织学类型、切除盆腔淋巴结数、腹主动脉旁淋巴结受累和手术入路的亚组分析中，未发现治疗策略与复发或死亡之间存在关联，完成子宫切除术未显示存在生存获益。唯一例外的是，Ⅱb期PRT患者(n=20，13%)的复发风险略高于RHRT患者(13% vs 11%,P=0.036)[23]。该研究是一项国际多中心、回顾性队列研究，是迄今为止最新和最大的有关子宫切除术在早期宫颈癌淋巴结受累患者中作用的研究，因而数据结论更加可靠。既往研究认为，放疗前完成根治性子宫切除术可能对较大的肿瘤或放射敏感性较低的腺癌有益[24]，但对组织学类型或肿瘤大小的亚组分析并未发现任何生存获益。该研究具有局限性，系回顾性设计，可能引入选择偏差。但是，如设计成前瞻性研究，考虑到本研究中报告的复发率(26%)和淋巴结受累的患病率(12%)，按样本量计算方法，需纳入30000多例早期宫颈癌患者，这显然是很难做到的。因此，由于来自19个国家的50个妇科肿瘤中心的合作，ABRAX研究提供了较高质量的数据证据。

3 PRT与RHRT不同治疗方式对不良事件发生率的影响

虽然目前大部分研究支持两组患者无生存差异，但是放弃子宫切除术后补充放疗可能需要更高的放疗剂量和化疗比率，因此部分临床医生及患者担忧PRT相较于RHRT可能不良反应发生率更高，生活质量更差。

Potter最早比较了以上两组治疗结局的差异，但并未报道两组不良事件的发生情况。Bremer等[12]研究比较了PRT和RHRT术后不良反应的差异，发现两组淋巴囊肿的发生率分别为19%和31%，PRT组有2例患者发生肠瘘需手术治疗，1例发生输尿管狭窄行膀胱输尿管再植术。以上差异与试验纳入标准不同有关，RHRT组患者术中接受了淋巴清扫，术后淋巴结阴性但因切缘阳性或宫旁转移接受放疗，而PRT组术中仅切除了肿大转移的淋巴结，故前者术后淋巴囊肿发生率偏高，但后者需更高的放疗剂量，可能因此严重不良事件发生率更高。

Suprasert等[17]研究设计避免了上述偏倚，两组患者无论是否切除子宫均进行了盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，结果显示，PRT组总体不良反应发生率略高于RHRT组，分别为47.8%和25.7%，但两组差异无统计学意义(P=0.07)，其中PRT组G1、G2、G3发生率分别为17.4%、26.0%、4.3%，RHRT组分别为5.7%、17.1%、5.7%，但是淋巴水肿更常见于RHRT组，肠梗阻更常见于PRT组。这与Gray等研究结果一致，PRT和RHRT两组总体≥3级不良事件发生率分别为26%和34%(P=0.79)，其中与手术相关分别占比10%和11%(P=1.00)，与放疗相关分别占比16%和23%(P=0.74)，且胃肠道不良反应是两组最常见的不良反应(16% vs 11%，P=0.69)，但泌尿生殖不良事件仅发生于RHRT组(5例,11%)。虽然以上结果两组无统计学差异，但RHRT组不良事件发生率略高于PRT组[19]。Ziebarth等同样发现胃肠道不良反应最常见，但是报道率高于Gray等研究，PRT组和RHRT组分别为8%和20%(P=0.34)，其次为血液系统毒性反应，分别为13%和8%(P=0.62)，PRT组3～4级不良事件发生率略高于RHRT组，但差异无统计学意义(47% vs 27%，P=0.31)[20]，推测可能与PRT组放疗剂量更高有关。

Derks等研究结果与以上不同，与RHRT组相比，PRT组≥3级不良事件发生率相对更高(30% vs 59%，P=0.006)，该差异主要表现为血液系统毒性反应发生率不同，PRT组发生率为53%，远高于RHRT组(17%)，差异有统计学意义(P<0.001)[21]，作者将这归因于PRT组接受化疗的患者比率更高(100% vs 78%,P=0.002)，但是RHRT组严重的胃肠道反应发病率相对更高(7例，占8%)，其中4例患者因放射性肠炎住院，3例因小肠受损入院接受手术治疗，但未进一步阐明详细情况。最近ABRAX研究中，PRT和RHRT组≥2级不良事件发生率(18% vs 17%,P=0.70)和≥3级不良事件发生率(7% vs 8%,P=0.73)相似，进一步分析发现，术后30d内≥2级不良事件在RHRT组更常见(8% vs 3%,P=0.04)，远期不良事件(术后30d之后发生的不良事件)在PRT组更常见(16% vs 9%,P=0.03)[23]。但是，与上述几项研究相比，本研究不良事件的总体发生率相对较低，表明这些不良事件可能被低估。见表2。

表2 PRT与RHRT组有关不良事件的对比性研究[n(%)]

基于上述少数研究结果，目前总体认为RHRT与PRT组术后不良事件发生率无显著差异，是否完成子宫切除术不会增加总体不良事件发生率，但下肢淋巴水肿报道更常见于RHRT组。目前的研究术中处理淋巴结的方式存在差异，对结果产生影响亦未可知。此外，有关患者生活质量、性生活满意度等的影响仍待进一步研究探讨。

4 总结

影像学检查对早期宫颈癌淋巴结转移的诊断准确率均较低，早期宫颈癌术中意外发现淋巴结阳性是否应完成子宫切除术是每位肿瘤医生都可能遇到的临床选择。本综述系统总结了既往研究结果，探讨了是否完成子宫切除术对预后及不良事件发生率的影响。目前研究支持放弃子宫切除术后直接行放化疗对远期生存无显著影响，且不增加不良事件发生率，而切除子宫并未有利于控制盆腔局部复发率。但是，既往研究均为回顾性研究，不仅研究数量少，且大部分研究样本量较小，且上述研究术中淋巴结处理的方式也存在差异，研究结果存在不可避免的偏倚。国内这方面研究几乎空白，因而需临床医生辩证看待以上研究结果，术前与患者、家属做好充分沟通，制定个体化治疗策略。