马方综合征患者妊娠分娩抉择诊疗进展

杨 艳,胡丽娜

(重庆医科大学附属第二医院妇产科，重庆 400016)

马方综合征又称马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)，一种罕见的常染色体显性遗传病，多因FBN1(fibrillin-1)基因突变所致，少数新发基因突变也可致病，常累及全身多器官结缔组织[1]。FBN1编码的原纤维蛋白-1是为结缔组织提供结构支持的一种细胞外基质蛋白，其破坏导致患者多器官组织结构的完整性和功能丧失，累及心血管系统患者预后最差。MFS女性患者妊娠后致命性心血管并发症风险将显著增加，不良妊娠结局及剖宫产率增加。目前缺乏相应的随机对照研究，临床上对MFS患者妊娠时机及分娩方式的抉择存在一定争议，改善母儿结局仍是一大挑战。本文就妊娠合并MFS目前最新的临床研究成果及争议进行综述，探讨相关风险及患者不同妊娠抉择下的内、外科处理。

1 流行病学

MFS为无性别、种族、地域、职业差异的罕见遗传病,患病率约为(2～3)/10000[1]，患者发病和死亡的主要原因是主动脉夹层(aortic dissection,AoD)[2]，男性患者发生主动脉事件的风险高于女性。Silverman等[3]就该疾病生存率及死亡率进行了探究，1972年至1993年期间，随着临床医师治疗经验不断的积累和手术技术的进步，患者平均死亡年龄由32岁增长至41岁。现如今患者平均预期寿命增加了30年或更久,可达72岁及以上，每个年龄段的人群存活到下一个年龄周期的概率均在不断增加[4]。

2 诊断

MFS的修订根特诊断标准[5]：(1)没有家族史者：主动脉根部直径Z值≥2和晶状体异位可诊断MFS；主动脉根部直径Z值≥2和FBN1基因突变可诊断MFS；主动脉根部直径Z值≥2和系统性评分≥7分可诊断MFS；晶状体异位和与主动脉疾病相关的FBN1基因突变可诊断MFS。(2)有家族史者：晶状体异位可诊断MFS；系统性评分≥7分可诊断MFS；主动脉根部直径20岁以上Z值≥2，20岁以下Z值≥3可诊断MFS。2010修订版根特诊断标准系统评分表[5]，见表1。发现FBN1变异是MFS的基础，并于2010年引入修订的根特Ⅱ诊断标准后，MFS估计患病率的准确性有所提高。

表1 2010修订版根特诊断标准系统评分表[5]

3 风险评估

现有指南及研究指出，MFS女性孕前、孕期及产后风险评估重点是心血管并发症发生风险，尤其是AoD。主动脉根部直径变化被认为是预测AoD发生的主要因素，首选心脏彩色多普勒超声动态监测孕前、孕期、产后的主动脉、心瓣膜等结构的变化情况[6-7]，必要时可借助无造影剂的心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)。三阶段的风险评估及管理应在有丰富抢救经验的三级医院进行，管理重点是预防和(或)积极诊治AoD。

3.1 孕前风险评估 MFS的早期诊断较困难，多数患者经历了并发症后才被确诊。研究显示，早期确诊女性的妊娠及分娩相关并发症明显少于后期确诊女性[8]。一系列并发症所带来的痛苦以及对子代遗传的忧虑，影响着MFS家庭的生育决策。加强遗传疾病宣教，增强具备典型临床特征的患者就诊意识，进行基因检测以求早诊断，并为此类患者提供安全合理的孕前评估及干预至关重要，可明显改善MFS患者的预后。妊娠次数、孕前主动脉根部直径和主动脉扩张速率是不良心血管结局的独立危险因素，AoD可发生于所有MFS孕产妇，但孕前有主动脉扩张或有主动脉夹层家族史的MFS孕产妇发生AoD的风险远高于主动脉直径正常的MFS孕产妇[6，9-10]。

3.2 孕期及产后风险评估

3.2.1 孕产妇风险评估 除MFS本身的影响外，妊娠期雌孕激素的变化改变结缔组织微观结构[11]，生理性交感神经活动增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，心脏负荷(如每搏量、心输出量和心率等)增加，在妊娠晚期、分娩期间、产后早期最为显著[12]。子宫收缩、体位变化、疼痛、焦虑、用力、出血和子宫复旧也会在分娩和产后引起显著的血流动力学变化，麻醉、感染也可能引起额外的心血管应激[7]。动物研究表明，哺乳可能增加产后主动脉夹层的风险，但尚缺乏足够的数据支持MFS患者应避免母乳喂养的建议[13-14]。上述因素均增加了MFS孕产妇发生心血管并发症的风险，尤其AoD所致的不良母胎结局广受关注，妊娠期间AoD发生率是非妊娠状态时的4～25倍[15]，可达5.3%[16]，以妊娠晚期和产褥期发生率最高[7,9]。

3.2.2 胎儿及新生儿风险评估 新生基因突变是胎儿及新生儿MFS发生的主要原因[17]，排除FBN1基因外显子24-32区域突变这部分致病因素，其余致病基因尚不明确。表现型被称作早发型马凡氏综合征(early onset Marfan syndrome，EOMS)，EOMS非常罕见(1/10000)，是MFS最严重的形式，患儿死亡率高，约34.54%的病例在产前诊断为EOMS，通常新生儿在出生后前2年内死于顽固性心力衰竭[18-20]。传统诊断标准[5]并不能用于诊断产前EOMS病例[21]。且目前研究发表的EOMS病例均多在出生后确诊，产前超声常无异常发现[19]。若孕妇即为MFS患者或超声提示胎儿主动脉根部、二尖瓣环、主动脉瓣环增大，建议行羊水穿刺等侵入性产前诊断操作，以明确胎儿是否患有MFS，但目前此类操作存在的风险使得MFS家庭接受度差[17，20]。一项研究表明，外周血样本中提取的部分miRNAs和mRNA有希望作为预测MFS患者出现的生物标志物[22]，这或将增加产前诊断的准确率。

4 并发症

4.1 母体并发症

4.1.1 心血管系统 典型心血管表现包含大血管扩张、动脉瘤形成甚至破裂、主动脉夹层，夹层可发生于升主动脉、降主动脉或腹主动脉等不同部位,夹层可并发心肌梗死，心脏瓣膜脱垂和(或)返流、心律失常、室间隔矛盾运动、与瓣膜反流无关的心室功能不全、充血性心力衰竭、心脏扩张、肺动脉高压等也偶有发生[18,23]。

4.1.2 其他组织、器官、系统 视觉系统主要病变包括近视、晶状体异位、早发性白内障、青光眼、视网膜脱落等[5，24]。累及骨骼系统的特征是骨不成比例过度生长及韧带松弛，这种过度生长在幼年时期可能就很明显，成年后可表现为蜘蛛指、不成比例的身高、长而窄的颅面部、颧骨扁平、颌后缩、硬腭高拱、鸡胸、漏斗胸、脊柱侧弯、眼球内陷、睑裂下斜等，患者出现严重的腰背痛甚至限制性通气功能障碍[20，25]。MFS患者还可因弹力纤维被破坏，导致皮肤、韧带松弛甚至疝的形成，少数肺气肿、肺大疱、多囊肾、脑动脉瘤破裂和蛛网膜下腔出血病例也相继被报道[20-21，26]。硬脊膜膨出存在于40%的儿童和90%的成人MFS患者[20，27]，患者麻醉风险较高。

4.2 胎儿临床表现

4.2.1 心血管系统 研究发现，MFS胎儿常见的心血管表现有主动脉和肺动脉扩张、心脏肿大、二尖瓣或三尖瓣反流、肺动脉瓣或主动脉瓣反流，少数病例可出现瓣膜脱垂、房室瓣瓣膜冗余、心包积液、持续性动脉导管、卵圆孔未闭等[18-20，28-29]。

4.2.2 其他组织、器官、系统 胎儿视觉系统病变主要为双侧或单侧晶状体异位，以双侧多见；长骨不成比例生长是最常见的骨骼异常发育特征，但轻度骨骼发育异常超声及X线下也不容易发现，偶可通过超声观察到胎儿关节挛缩、蜘蛛指等；胎儿磁共振可证实部分胎儿存在膈肌膨出、膈疝、轻度肺发育不全、肺气肿等情况[19，28]。

5 产科结局

MFS孕妇或将在妊娠期及产后经历妊娠期高血压、子痫前期、静脉血栓栓塞、产道并发症(如宫颈、阴道裂伤等)、产后出血、主动脉事件、死亡等；子代结局：流产(多数因新生基因突变致胎儿罡患MFS而选择人工流产)、死产(主要由母体主动脉夹层和手术引起，少数因胎儿发生心血管事件致死)、早产(多为选择性早产，近15%为自发性早产)、小于孕龄儿(MFS孕产妇β受体阻滞剂的使用与其存在明显关联)等[8，30]。MFS新生儿出生后常见的心血管表现是肺和主动脉扩张、瓣膜脱垂、三尖瓣反流和(或)二尖瓣反流，儿童患感染性心内膜炎的风险也相应增加，患者通常在出生后2年内死于充血性心力衰竭[19，31]。存活的新生儿随着年龄增长逐渐具备成年期MFS患者的特点。

6 孕前、孕期、产后管理

6.1 孕前管理 育龄期MFS患者的妊娠决策影响患者后期的生存质量，合理的孕前管理将极大程度地改善患者的预后以及帮助其获得良好的妊娠结局，孕前管理的重点围绕着降低妊娠期AoD发生风险进行。

孕前有主动脉夹层史、主动脉修复手术史或主动脉根部直径>45mm的女性应避免怀孕；当前对主动脉根部直径测量值4～4.5cm是否是妊娠的相对安全区间以及是否应选择性修复主动脉存在争议[6-7，9，13，32]。Narula等[13]报道了169例妊娠状态的MFS患者，该研究中接受前瞻性随访的女性主动脉根部直径在妊娠期间没有明显变化，包括13例产前主动脉直径在4.0～4.5cm之间的女性。这一发现支持主动脉根部直径4.5cm为MFS妇女安全妊娠阈值，并建议若患者不存在夹层的其他危险因素，孕前不应接受预防性的主动脉手术，因为升主动脉被替换后移植物远端的胸主动脉很脆弱且不易见。Braverman等[32]研究中，3例发生A型主动脉夹层的孕妇，其主动脉根部直径均大于40mm。目前公认MFS患者孕前主动脉根部直径<40mm妊娠风险较低。

通过植入前基因检测(preimplantation genetic testing,PGT)技术可为MFS家庭孕育出健康子代[33]，三代试管婴儿技术将成为MFS家庭孕育健康后代的最佳选择。

6.2 孕期及产后管理

6.2.1 合理终止妊娠 妊娠禁忌患者意外怀孕、侵入性诊断证实为EOMS、妊娠期间发生主动脉事件等，孕妇将经历合法人工流产、中晚孕引产甚至急诊手术。研究证明,无痛人工流产手术应用于终止早期妊娠较药物流产(米非司酮联合米索前列醇)可显著提高完全流产率，缩短患者的出血时间及月经恢复时间，降低出血量及感染几率，大大减轻患者的疼痛感，安全性高[34]，是MFS孕妇终止早期妊娠的较佳选择。我国中晚孕常规引产方式中利凡诺引产操作简便、价格便宜、引产时间短、成功率高且对血压、心率无明显影响[35]，可推荐为MFS孕妇首选引产方式。

6.2.2 孕期基础管理 2018年欧洲妊娠合并心脏病诊治指南及各研究建议，MFS患者孕期至产后6个月每4～12周应用超声心动图监测主动脉直径变化并严格控制血压，尤其孕前即有主动脉扩张的妇女，建议行无造影剂的CMR检查[6，32]。并推荐使用β受体阻滞剂预防心血管并发症发生，但其实际益处广受争议，此类药物的应用与低体重新生儿之间存在明显关联[36]，故孕妇需充分知情同意。对于因心动过缓或支气管痉挛而不适合使用此类药物或耐受不良的患者，氯沙坦是一种合适的替代方案[37]。

6.2.3 孕期AoD管理 妊娠期间临床医生应高度关注孕产妇的临床及影像学表现，多学科合作积极应对孕期AoD的发生。针对孕28周前发生的A型AoD(TAAD)，首选紧急手术修复并积极监测胎儿情况，因手术多在体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)和低温下进行，胎儿极易宫内死亡，孕产妇生存当首要考虑。孕28周后发生TAAD，紧急剖宫产后立即进行主动脉修复似乎是母胎存活的最佳处理方案。对于B型AoD(TBAD)，首选药物治疗或胸主动脉腔内修复术(TEVAR)，除非灌注不良、持续疼痛、即将发生或已发生主动脉夹层需行开放性手术修复[38]，根据胎儿存活几率及家属意愿决定主动脉修补术前是否进行急诊产科手术。

6.2.4 产时、产后管理 正常妊娠及中孕引产分娩方式的选择，当主动脉根部直径小于40mm，建议严密监护下阴道分娩；当直径为40～45mm，应考虑有效镇痛并通过产钳助产等手段加速第二产程的阴道分娩，阴道分娩期间尽量避免Valsalva呼吸，这些方式均有助于降低AoD发生几率。主动脉根直径大于45mm、妊娠期间主动脉根部直径的进行性增加、既往因夹层进行主动脉修复、严重的胎儿生长迟缓、母体意愿、预期硬膜外导管放置困难(腰椎融合术或严重腰椎畸形)等情况应择期手术终止妊娠[6，39]。

有效镇痛及良好的子宫复旧对降低心血管并发症发生风险尤为重要。因MFS孕产妇可能存在硬脊膜膨出，需磁共振成像进行麻醉前评估，超声介导可提高硬膜外镇痛成功率，成功的麻醉明显减轻阴道分娩时疼痛所致的应激反应。腰硬联合麻醉(CSEA)可选择麻醉平面，降低麻醉失败风险，多用于择期剖宫产，全身麻醉则多用于紧急手术，但目前尚无证据证明两种麻醉技术的优势差异[40]。分娩前后需将孕产妇的收缩压维持在基线值的80%～120%，静脉注射尼卡地平可达到此目的，有β受体阻滞剂用药史的孕产妇服药至手术当天或产前，可显著降低主动脉反流、主动脉夹层、充血性心力衰竭和死亡的发生率[36，41]。产后或术后给予缩宫素加强宫缩被认为是相对安全的，麦角新碱应避免使用，产后持续输注吗啡维持镇痛也可使产妇获益[40-41]。患者产后应定期行主动脉成像检查和进行低强度有氧运动，食用富含白藜芦醇的食物可增强体内sirtuin-1(一种高度保守的去乙酰化酶)活性和延长寿命，在动物模型中已被证明其可抑制主动脉根部扩张。因此，白藜芦醇可能改善MFS患者预后[42]。MFS患者应避免多次妊娠[13]。

综上所述，通过增加临床医生对MFS妇女的妊娠耐受性和MFS孕产妇及新生儿不良结局预期的理解，不断规范孕前遗传咨询、孕期及产后多学科管理，可显著改善母胎预后。目前MFS的治疗还是以预防为主，期待基因疗法为MFS患者的治疗带来曙光。