盐酸米诺环素软膏联合奥硝唑治疗牙周炎伴牙龈出血的临床疗效

刘舟，熊胜晖，李周斌

牙周炎是多种菌斑对牙周支持组织生物膜完整性进行损害所引发的炎症，随着牙周袋壁内致病菌数量、种类的不断增多，牙周炎症会持续加重，表现为牙龈出血及牙龈肿胀、糜烂等牙周组织损伤症状[1]。基于以上病理特征，临床以控制炎症、恢复牙周组织生物膜完整性为主要治疗目的，在采取牙龈洁治术清除牙周表面污垢的同时使用抗炎药物控制牙周炎症，其中，奥硝唑对多种病原菌具有强效杀灭作用，且奥硝唑分子结构中的硝基可在无氧条件下被还原为氨基并阻止病原菌DNA转录，常用于治疗牙周炎症[2]。鉴于西药经胃肠道消化、经肝肾代谢，长期服用会出现胃部不适症状，为加速牙周炎病情转归，临床倾向于结合强效抗菌药物以强化疗效。研究指出，盐酸米诺环素软膏属于抗菌活性较强的一种四环素类药物，其不仅能够抑制龈沟液中胶原酶活性，还可刺激受损牙周组织生长细胞因子大量释放，继而加速组织恢复[3]。合理应用这一药物可快速改善牙周炎患者症状。现观察盐酸米诺环素软膏联合奥硝唑治疗牙周炎伴牙龈出血的临床疗效，旨在为临床治疗提供有效建议，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—2021年6月丰城市人民医院口腔科进行治疗的100例牙周炎伴牙龈出血患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组(n=50)与观察组(n=50)。对照组：男28例，女22例；年龄40～67(51.25±8.19)岁；患牙颗数1～4(1.80±0.53)颗。观察组：男29例，女21例；年龄38～67(50.39±8.73)岁；患牙颗数1～3(1.77±0.59)颗。2组性别、年龄、患牙颗数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者及家属已知晓研究原理、流程并签署知情同意书，本院医学伦理委员会审核并批准本研究开展。

1.2 病例选择标准 纳入标准：满足《口腔诊疗中的牙周基本检查评估规范》[4]中相关诊断标准，至少6颗牙齿牙周深度>4 mm，探诊可见牙龈出血，伴牙龈红肿、疼痛等。排除标准：合并血液系统疾病、免疫功能障碍者；合并牙髓炎、菌斑性牙龈炎或其他口腔疾病者。

1.3 治疗方法 2组患者入院后，为其提供针对性口腔洁治、龈下刮治牙周袋菌斑或结石等常规治疗初步控制炎症发展。

1.3.1 对照组：对照组予以奥硝唑片(四川科伦药业股份有限公司生产，国药准字H20030148，规格：0.25 g)口服治疗，0.5 g/次，2次/d，以持续治疗6 d为1个疗程。服药期间配合适量3%过氧化氢溶液冲洗牙周袋以保证抗菌效果。治疗30 d后复查牙周状况以评估疗效。

1.3.2 观察组：观察组在对照组基础上联用盐酸米诺环素软膏(Sunstar INC Japan生产，国药准字H20150106，规格：0.5 g∶10 mg)进行治疗，将软膏局部注入患侧牙周袋内，以软膏能够填充牙周袋为宜，1次/7 d，持续使用28 d。治疗30 d后复查牙周状况以评估疗效。

1.4 观察指标与方法 (1)牙周健康情况：分别于治疗前1 d、治疗30 d后，对2组施以全面的口腔检查，评估患者牙周袋探诊深度(PD)、龈沟出血指数(SBI)、牙龈指数(GI)。(2)血清炎性反应指标：分别于治疗前1 d、治疗30 d后，收集2组空腹外周静脉血3 ml，离心后提取上清，采用德国艾迪iSpot型酶联免疫斑点分析仪以酶联免疫吸附法检测2组血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。(3)安全性：比较2组治疗期间不良反应(胃部不适、口腔异味、局部红肿)总发生率。

1.5 疗效判定标准 参考《口腔诊疗中的牙周基本检查评估规范》[4]评价临床疗效，其中牙龈出血及伴随症状消失、牙周袋PD减少2 mm以上为显效；牙龈出血及伴随症状较治疗前有所减轻、牙周袋PD减少0～2 mm为有效；牙龈出血及伴随症状无好转或恶化、牙周袋PD未减少或增加为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组显效33例(66.00%)，有效14例(28.00%)，无效3例(6.00%)，总有效率为94.00%。对照组显效27例(54.00%)，有效12例(24.00%)，无效11例(22.00%)，总有效率为78.00%。观察组总有效率高于对照组(χ2=5.316，P=0.021)。

2.2 牙周健康情况比较 治疗前1 d，2组牙周袋PD、SBI及GI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，2组PD、SBI及GI均较治疗前降低，且观察组PD、SBI及GI均较对照组低(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后牙周健康情况比较

2.3 血清炎性反应指标比较 治疗前1 d，2组血清hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，2组hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平均较治疗前降低，且观察组hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平均较对照组低(P<0.05)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清炎性反应指标比较

2.4 不良反应比较 观察组出现胃部不适1例(2.00%)，不良反应总发生率为2.00%。对照组出现胃部不适2例(4.00%)，口腔异味4例(8.00%)，局部红肿1例(2.00%)，不良反应总发生率为14.00%。观察组不良反应总发生率为2.00%，低于对照组的14.00%(χ2=4.891，P=0.027)。

3 讨 论

牙周遭到细菌感染或宿主免疫反应过度作用等影响会出现不同程度的牙周炎症，菌斑、毒性因子长期附着于牙周会导致牙龈血管出现坏死、毛细血管黏膜脆性增加，继而诱发牙龈出血等症状，最终导致牙齿脱落[5]。奥硝唑作为广谱抗菌药物虽在抑制牙周炎症发展方面发挥了重要作用，但长期用药或受到个体耐药性影响而难以实现长效抗炎。为弥补该药在牙周炎症治疗方面的不足，应配合其他强效抗菌药物延长药效以优化疗效。

本研究就盐酸米诺环素软膏联合奥硝唑在牙周炎伴牙龈出血治疗中的效果进行分析后发现，联合用药的患者血清炎性因子抑制情况优于单独奥硝唑治疗的患者，提示这一联合疗法对抑制牙周炎性病变有明显作用。牙周炎患者出现牙龈出血症状或与牙龈卟啉单胞菌(Pg)诱导龈下致病菌定植、参与亚铁血红素聚集等病理机制有关；Pg感染会引发免疫性病理损伤，而sICAM-1、hs-CRP等炎性因子参与到龈沟免疫紊乱过程中，通过诱导免疫细胞定向迁移来破坏牙龈免疫功能[6]。为抑制牙龈出血及牙周炎症进一步发展，应阻止以上炎性细胞定植、扩散，促进牙周免疫功能恢复正常水平。采用盐酸米诺环素软膏注入患侧牙周袋，可到达隐匿的牙周炎症病灶，杀灭病灶内的二氧化碳噬纤维菌、革兰氏菌、卟啉菌等多种牙周炎症致病菌；此外，该药在抗菌的同时还能够长期附着于牙根组织表面，其药物成分驻留于牙根组织可发挥长效消炎作用[7]。在盐酸米诺环素软膏根除隐匿病灶、实现长效抗菌的同时加上奥硝唑对致病菌硝基的还原作用下，牙龈内部各类毒性因子、炎性递质DNA转录及合成活动受到抑制，炎性细胞浸润程度逐渐下降，sICAM-1、hs-CRP等炎性因子对淋巴细胞、巨噬细胞的激活作用得以减弱，炎性因子难以在牙周组织周围聚集，这对于阻止Pg感染发展有积极作用。抑制Pg感染，能够纠正牙周组织免疫功能失调状态，借助免疫反应加速炎性因子凋亡，进而形成良性循环，使得牙周炎性反应逐渐得到控制。

除了炎性反应以外，牙周炎伴牙龈出血患者的病症表现还包括牙齿松动、牙周袋溢脓等，以上症状的出现均与牙龈免疫功能的减退、炎性反应破坏牙龈生物膜完整性有关；以上病理性变化会导致牙周组织生理外形出现异常、牙齿功能丧失、牙周整体状况持续恶化[8]。本研究中，观察组牙周状况改善情况优于对照组，提示联合治疗在改善牙周健康状况方面效果更明显。奥硝唑对于消除牙周炎症这一病机有明显作用，使用奥硝唑抑制病原菌DNA合成、转录，有助于阻止炎性反应对牙根、牙龈的损害，并扭转骨吸收。在此基础上联合盐酸米诺环素软膏局部注入患侧牙周袋，可利用此药膏的高亲和力，与病变牙周组织内部胶原酶形成竞争性螯合，抑制致病菌中免疫功能相关因子胶原酶活性减退甚至丧失，维持牙周组织细胞生长—凋亡活动的动态平衡，同时下调病原菌活性，为受损牙周组织的生长创造良好的环境[9]。在奥硝唑与盐酸米诺环素软膏抑制病原菌DNA转录、刺激牙周组织新生的影响下，牙周微生态平衡得以维持，这对于重建破裂牙周生物膜有积极作用。维持牙周膜微循环稳定性、刺激牙周组织细胞新生，有利于改善牙周黏膜内血液循环，从而降低牙周黏膜内毛细血管脆性、通透性，抑制缺血性坏死组织对牙周健康状况的影响，促进牙周生理结构得以恢复。

奥硝唑与盐酸米诺环素软膏均能够消除牙龈根部病原菌及附着的菌斑，其中盐酸米诺环素可弥补奥硝唑在药物t1/2上的不足，消除病菌的同时建立牙周组织保护屏障，促进牙周膜纤维细胞增殖，进而延缓牙槽骨吸收，阻止厌氧菌侵蚀牙周组织[10]。本研究结果显示，与对照组比较，观察组总有效率更高，提示合理应用奥硝唑与盐酸米诺环素软膏治疗，可减轻牙周炎性反应、促进牙周生理结构重建，改善牙龈血液循环，阻断Pg定植路径，减少炎性因子在牙周组织表面附着，从而避免牙周血液循环中亚铁血红素聚集引发牙龈出血，加上盐酸米诺环素软膏局部用药可维持血药浓度稳定，持续抑制牙根菌斑胶原酶与蛋白酶的合成，疗效自然得以提升。此外，本研究中观察组不良反应总发生率低于对照组，提示奥硝唑与盐酸米诺环素软膏联合治疗可提高治疗安全性，这是因为：单用奥硝唑治疗时，为长期维持药效可能需要大量口服此药，无疑加重了患者胃肠、肝肾代谢负担，若患者长期使用产生耐药，则可能导致药物抗炎效果减弱，进而引发牙周组织红肿、胃肠道不适等不良反应；配合盐酸米诺环素软膏不仅能够强化抗炎效果、延长药效，还可提高牙周组织抵御病原菌的能力，迅速抑制炎症、阻止病原菌DNA转录及合成，且可避免长期大剂量用药加重机体代谢负担，从而维持牙周微循环稳态，提高治疗安全性。

综上所述，于牙周炎伴牙龈出血患者治疗期间应用盐酸米诺环素软膏联合奥硝唑进行治疗，可有效抑制牙周炎性反应，并改善其牙周健康状况，提升疗效及治疗安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。