苦豆子化学成分及其药理作用的研究进展

陈静，刘洋，支文冰，安玉叶，李莎莎，刘琪琪，李晔,，张红,

（1.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医药研究院，陕西 西安 710003）

苦豆子（Sophora alopecuroides），为豆科槐属植物，其全草、根及种子皆可入药，别名为布亚、苦甘草、苦豆根等，其味苦，性寒，归心、肺经，具有清热润燥、止痛、杀虫的功效[1]，主要分布于我国内蒙古、宁夏、甘肃和青海等地。苦豆子具有重要的药用价值，临床常用于治疗痢疾、带下、湿疹、顽癣、牙痛、胃痛及疮疡等症。现代研究表明，苦豆子的化学成分主要为生物碱和黄酮类，除此之外，还有挥发油、多糖、有机酸和香豆素类成分。苦豆子生物碱具有抗肿瘤、抗炎及镇痛作用[2]，黄酮类成分具有抗糖尿病[3]和抗心律失常的作用[4]，多糖类具有免疫调节和抗氧化作用[5]。苦豆子还具有一定的毒性，主要表现在对中枢神经系统、心血管系统与肝脏的毒性。本文对苦豆子不同用药部位的化学成分、药理作用、毒性进行系统的综述，可为其后续研究提供依据。

1 化学成分

苦豆子的化学成分主要有生物碱、黄酮、挥发油、多糖、微量元素及其他类成分[6]。

1.1 生物碱类

生物碱是苦豆子的主要药效成分。苦豆子植物地上部分总生物碱含量约为6.11%~8.03%，其种子中总生物碱含量为8.11%[7]。苦豆子类生物碱大多数为喹诺里西啶类。刘学楠[8]对苦豆子不同提取物化学成分进行分析，发现13种生物碱成分，其中胆碱、盐酸胡芦巴碱、N-甲基野靛碱、水苏碱、野靛碱和槐胺碱含量比例较高。Li等[9]从苦豆子种子中分离得到43种生物碱，包括12种新的苦参碱型生物碱即SophalodesA-L。万传星等[10]采用GC-MS法检测分析出苦豆子中13种生物碱，主要有槐定碱、槐果碱、槐胺碱、苦参碱、羽扇豆碱和野啶碱等。根据近年来研究总结了苦豆子不同药用部位的生物碱成分，种子中生物碱种类最多，见表1。

表1 苦豆子中分离的单体生物碱种类Table 1 The species of alkaloid isolated from S.alopecuroides

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1.2 黄酮类

黄酮类化合物是苦豆子的主要化学成分。热娜·卡斯木等[18]采用大孔吸附树脂和聚酰胺柱层析法等方法从新疆苦豆子中首次分离得到3′,4′-二羟基异黄酮-7-O--D-吡喃葡萄糖苷、7,3′-二羟基二氢黄酮-4′-O--D-吡喃葡萄糖苷和芦丁3种黄酮类化合物。卞海涛[19]采用硅胶和Sephadex LH-20等色谱技术分离纯化苦豆子中的化学成分，并通过波谱技术及理化性质进行结构鉴定，结果检测出苦豆子中5种黄酮类化合物，分别为苦豆双黄酮苷、5,6-二羟基-3,7,3” ,4” -四甲氧基黄酮、紫铆查耳酮、-胡萝卜苷和3” -甲氧基木犀草素。Rong等[20]从苦豆子的干燥种子提取物中分离出3个新的异黄酮糖苷，即kudonolA~C，两个新的苯丙素酯衍生物，kudolignanA和B与5个已知的化合物，（-）-苦豆素、新木姜子素、4-香豆酸甲酯、阿魏酸甲酯和（+）-苦豆醇。目前，文献已报道的苦豆子黄酮类成分较多，详见表2。

表2 苦豆子中分离的单体黄酮种类Table 2 The species of flavonoids from S.alopecuroides

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1.3 挥发油类

苦豆子含有多种挥发油类成分。李吉林等[26]对青海地区的苦豆子全草挥发油组分进行提取，测得苦豆子全草挥发油含量为1.9%，并用GC-MS法从其挥发油中分离出20种化合物。陈文娟等[27]利用GC-MS法测定苦豆子不同部位的挥发油成分，结果从苦豆子的种子、根、叶和茎中分别得到30、12、15、12个挥发油成分。王凯等[28]采用水蒸气蒸馏法和索氏提取法对宁夏苦豆子种子挥发油进行了提取，利用GC-MS分析了挥发油的成分，结果发现，采用水蒸气蒸馏法分离得到29个色谱峰，鉴定出27种物质，采用索氏提取法分离得到28个色谱峰，鉴定出23种物质，结果发现，水蒸气蒸馏法分离得到29个色谱峰，鉴定出27种物质，并发现采用索氏提取法得到挥发油的含量较高。苦豆子的挥发油成分主要存在于其种子中，见表3。

表3 苦豆子中分离的单体挥发油种类Table 3 The species of volatile oil from S.alopecuroides

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1.4 多糖

陈香荣等[29]采用高效凝胶渗透色谱、气相色谱、紫外吸收以及红外吸收光谱对多糖组分进行分析，分离得到6种单糖，分别为鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、木糖和甘露糖。曹楠楠等[30]利用高效体积排阻色谱（HPSEC）和高效阴离子交换色谱（HPAEC）法测定苦豆子粗多糖的单糖组成与上述结果一致。陈遵威等[31]对纯化苦豆子多糖最佳的大孔吸附树脂工艺条件进行研究，多糖的质量分数比纯化前提高了17.6%，回收率达到90.62%。艾连中[32]采用响应面分析法对苦豆子多糖的提取工艺进行优化，得到苦豆子多糖以水提取的最佳工艺条件为提取温度75℃、提取时间3 h、水料比25:1（mL/g），在此条件下多糖的得率为70.25%。

1.5 其他成分

马别厚等[33]用GC-MS法对苦豆子豆籽油化学成分进行了研究，发现苦豆子豆籽油的主要成分为生物碱、有机酸及甾体类化合物。王桂云等[34]采用溶剂萃取和各种色谱方法对苦豆子95%乙醇提取物的非生物碱部分进行分离纯化，分离得到了7个化合物，首次得到了阿魏酸和紫铆因等酚性成分。王键等[35]用气质联用技术分析了苦豆子种子油中脂肪酸成分，同时也对无机元素进行了分析，首次得到了苦豆子种子中7种脂肪酸成分，其中不饱和脂肪酸约占总脂肪酸的8%，并含8种无机元素。

2 药理作用

苦豆子具有广泛的药理活性，主要表现在抗炎、抑菌、抗肿瘤及免疫调节，并对中枢神经系统、心血管系统以及肝脏具有保护作用。

2.1 抗炎

张会超等[36]对大鼠进行体外模拟缺血再灌注（SI/R）引起心肌H9c2细胞损伤发现苦豆碱能减轻心肌H9c2细胞的凋亡，抑制炎性因子TNF-和IL-1的表达，从而抑制炎症反应，改善心肌损伤。李辉等[37]建立大鼠足趾炎症模型对苦豆子醇提物的抗炎活性进行考察，结果表明，苦豆子醇提物能够显著地降低大鼠足跖的肿胀率。氧化苦参碱可干预TLR9、NF-B mRNA在炎症性结肠组织中的表达，进而抑制溃疡性结肠炎炎症反应[38]。苦豆子生物碱对脑脊髓炎、支气管肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肾炎以及溃疡性结肠炎都具有良好的治疗效果[39,40]，对TNF-、IL-6、IL-8和IL-10等多种炎症因子均有一定的抑制作用。

2.2 抑菌

苦豆子总生物碱对细菌具有一定的抑制作用。张玉玲等[41]采用微量肉汤稀释法检测苦豆子总碱、氧化苦参碱、苦参碱和槐定碱的体外抑菌活性，研究表明：4种生物碱在体外对受试菌均有不同程度的抑制作用，其中苦参碱和槐定碱对甲（乙）型溶血性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌等11种病原菌的体外抑菌效果较氧化苦参碱和苦豆子总碱好。Jia等[42]发现苦豆子总碱和生物碱通过靶向群体感应（QS）系统抑制表皮葡萄球菌自动诱导分子（AI-2）的产生，从而抑制细菌生长和生物膜的形成。张为民等[43]用试管法测定苦豆子的最小抑菌浓度，结果表明，苦豆子生物碱对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌、无乳链球菌和多杀性巴氏杆菌均有一定的抑制作用。苦豆子总碱具有良好的热稳定性，在弱碱条件下具有更好的抑菌活性。

2.3 抗肿瘤

大量的研究表明，苦豆子在抗肿瘤方面具有显著的作用。有研究表明，苦参碱通过调节细胞内Bax和Bcl-2蛋白的表达经线粒体信号转导途径诱导A549细胞的凋亡[44]。Ma等[45]通过MTT法发现不同剂量组的苦豆子生物碱均能明显抑制小鼠H22实体瘤。陈冠等[46]发现苦豆子多糖对CT26荷瘤小鼠的抑瘤率可达44.03%。现代药理学研究表明，苦豆子生物碱对肝癌细胞、宫颈癌细胞和肠癌细胞等多种动物肿瘤模型有不同程度的抑制作用。

2.4 免疫调节

李莉等[47]研究了苦豆子对小鼠的免疫调节作用，结果表明，苦豆子水提物可明显降低T淋巴细胞数量，并可显著抑制IgM抗体的生成，初步验证苦豆子可以调节免疫功能。黄华等[48]对苦豆子生物碱保肝降酶和免疫调节作用进行研究，发现苦豆子总碱对四氯化碳和D-氨基半乳糖氨所导致的肝损伤和卡介苗加脂多糖引起的免疫性肝损伤均有保护作用，可降低3种肝损伤模型小鼠的血清转氨酶水平并改善其肝细胞坏死。

2.5 对中枢神经系统的作用

苦豆子总碱具有一定的中枢抑制作用。张琳娜[49]通过氧化苦参碱和槐定碱对青霉素致痫大鼠试验，发现不同剂量的氧化苦参碱和槐定碱均能不同程度地降低痫性发作程度。当氧化苦参碱的剂量为200 mg/kg、槐定碱的剂量为2.94 mg/kg时，可改善致痫大鼠的痫波，降低青霉素致痫大鼠脑电图的频率，具有显著的抗痫作用。侯延辉等[50]采用慢性埋藏电极记录清醒状态大鼠核团脑电的方法，观察槐定碱致惊厥大鼠清醒核团脑电变化，发现杏仁核或（和）海马内部异常放电在槐定碱致惊厥作用中可能起到重要作用，是致惊厥作用的原发部位。余建强等[51]采用行为药理学实验方法观察并测定苦豆子提取物氧化槐定碱对阈剂量和阈下剂量戊巴比妥催眠作用的影响，结果表明氧化槐定碱具有镇静和催眠等中枢抑制作用。

2.6 对心血管系统的作用

2.6.1 抗心律失常心律失常是由离子通道引起的一种疾病。赵德化等[52]通过建立乌头碱诱发大鼠心率失常、抗哇巴因诱发豚鼠的心律失常、抗氯仿肾上腺素诱发兔心律失常模型以及黄酮对整体动物心率的影响，发现苦豆子总黄酮对这几种动物心率失常模型均有一定的抑制作用，可能是通过抑制交感肾上腺系统的功能活动，直接或间接地阻滞Na+或Ca2+通道，减少Na+或Ca2+内流，延缓膜的去极或复极过程，延长不应期，从而表现抗心律失常作用。董扬等[53]通过探讨槐果碱对心肌细胞动作电位及离子电流的电生理机制研究，发现槐果碱能够逆转异丙肾上腺素引起的心律失常，其作用机制为抑制Na+、Ca2+及K+电流。

2.6.2 对心肌缺血和梗塞的保护作用心肌缺血和梗塞为临床常见疾病，其发病机制为患者冠状动脉堵塞或者供血不足引起[54]。惠飞虎等[55]通过苦豆子总碱对力竭运动大鼠心血管系统细胞凋亡及自由基代谢影响的研究发现，苦豆子总碱对力竭运动大鼠心血管系统具有保护作用，保持其NO含量稳定和一氧化氮合成酶活性，有效的提高心血管系统的抗氧化能力。Meng等[56]研究发现，氧化槐果碱对大鼠急性心肌梗死具有保护作用。氧化槐果碱能显著降低梗死面积和特定心肌酶的水平并以剂量依赖的方式抑制各种炎症细胞因子的活性，表明氧化槐果碱对心脏的保护作用可能与其抗氧化、抗凋亡和抗炎特性有关。

2.7 对肝脏的保护作用

邬国栋等[57]研究了苦豆子总生物碱对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用，结果发现苦豆子总生物碱对小鼠急性酒精性肝脏损伤具有一定的保护作用，可能与苦豆子总生物碱能减轻氧化应激作用有关。黄华[58]通过探讨苦豆子生物碱对肝功能的影响，结果发现，苦豆子生物碱对四氯化碳和D-氨基半乳糖所导致的肝损伤有明显的保护作用，同时对卡介苗加脂多糖致小鼠肝损伤亦有一定的保护作用。

2.8 其他作用

赖远波等[59]报道了苦参碱类有抗阿米巴原虫和贾体虫等寄生虫病活性。另有文献报道，槐果碱可以缓解支气管痉挛作用，通过兴奋中脑的 肾上腺素受体使中脑中cAMP含量升高而达平喘效果[60]。现代药理学研究表明，苦参碱具有良好的利尿作用与抗腹泻作用[61,62]。

3 毒性

生物碱作为苦豆子的主要活性成分，呈现剂量相关的毒性，对中枢神经系统、心血管系统以及肝脏具有一定的影响。研究发现，苦豆子引起的毒性与给药剂量存在一定的相关性，其给药剂量越大毒性越强。苦参碱类生物碱可提高中枢神经的兴奋性递质谷氨酸水平，降低抑制性递质-氨基丁酸水平以及抑制胆碱酯酶活性造成胆碱能神经兴奋，这可能是引起癫痫样发作的生物化学机制[63]。苦豆子提取物给药后大鼠肝脏发生明显的自噬现象，基础水平的自噬对细胞是一种保护作用，但过度自噬会引起自噬性细胞死亡甚至加速疾病的进展[64]。本研究整理了苦豆子总生物碱、提取物和单体生物碱的半数致死量（LD50），发现其LD50差异较大，考虑与实验动物不同、给药方式差异等原因有关，见表4。

表4 苦豆子总生物碱、提取物和单体化合物毒性Table 4 Toxicity of alkaloids,extracts and monomer compounds from S.alopecuroides

4 结语

苦豆子中提取的苦参素在治疗乙型肝炎方面与目前国际上公认的干扰素相似，而价格仅为-干扰素的1/10，且无干扰素的脱发等副作用，以苦豆草、苦豆子为原料提取的苦豆子总碱及苦参碱、氧化苦参碱等制成苦参素、妇炎栓和克泻灵等各种制剂已被广泛应用于临床。该研究就苦豆子化学成分、药理作用和毒性进行了综述，比较了苦豆子不同药用部位的化学成分，发现其化学成分主要来源于苦豆子种子且大多数研究都致力于生物碱类成分，对于苦豆子黄酮和挥发油类等研究较少。苦豆子具有抗炎、抑菌、抗肿瘤及免疫调节的活性，对中枢神经系统、心血管系统和肝脏具有一定的保护作用。此外，苦豆子及其活性成分的毒性研究仍处于探索阶段，其毒性机制和毒物代谢动力学的研究相对较少，生物碱类药物的临床副作用研究还不够深入，与药物之间的相互作用还不明确，临床药动学研究不够充分。该研究对苦豆子不同药用部位的化学成分、药理作用和毒性进行系统性的综述，为后续苦豆子的相关研究提供借鉴。