BCOR基因突变致新生儿眼-面-心-牙综合征1例

卢园园 张作慧 李雪 管娜

（1.潍坊市人民医院小儿内二科，山东潍坊 261041；2.潍坊市人民医院新生儿科，山东潍坊 261041）

患儿女，生后5 h，因胎儿期发现心脏畸形，生后发绀1次入院。患儿胎儿期心脏彩超显示室间隔缺损，右室双出口可能（全心增大，右心为甚，室间隔上部连续中断约10 mm，肺动脉发自右心室，主动脉大部分发自右心室，并骑跨于室间隔尚，可见双向分流）。生后约4.5 h于产科发绀1次，刺激后好转，为进一步诊治转入新生儿科，转运箱箱式用氧氧浓度33%，血氧饱和度维持在88%~94%之间。生后已开奶，人工喂养，奶量10 mL/次，喂养间隔3 h，胎粪已排。患儿系第2胎第2产，胎龄40周，顺产，出生体重3 380 g，生后Apgar评分9分（皮肤-1）-9分（皮肤-1）-10分。羊水清，脐带绕颈1周，胎盘正常，无胎膜早破。患儿母亲第1胎因“室间隔缺损”于妊娠27周引产。患儿父母身体均健康，非近亲结婚。入院体格检查示头围32 cm，双眼眼裂小，耳位偏低，双耳稍外翻、内折，前额毛发偏多，口腔腭不连续，咽略充血；颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心率138次/min，律齐，心前区可闻及3~4/6级杂音；腹软，肝脾肋下未触及；四肢肌张力正常，双足第4、5脚趾并趾（图1）；拥抱、觅食、吸吮、握持反射存在。患儿入院后血常规、C反应蛋白、血气分析、肝肾功能、电解质大致正常，TORCH、尿巨细胞病毒定量检测、巨细胞病毒DNA、脑脊液检查均未见异常。心电图：（1）窦性心律，（2）新生儿右心占优势，（3）新生儿T波变化。心脏彩超：右室双出口，室间隔缺损，房间隔缺损，动脉导管未闭，肺动脉高压。心脏、胸部大血管、气道（CT平扫+增强）：右室双出口，室间隔缺损，动脉导管未闭，房间隔缺损，肺动脉高压。胸部X线片：心影大，两肺纹理增多。腹部X线片大致正常。

图1 患儿耳、面及下肢外观 A：左耳耳位偏低，左耳稍外翻、内折；B：口腔可见腭不连续；C：双眼睑裂小；D：双足第4、5脚趾并趾。

基因检测结果：征得患儿父母同意后行全外显子测序（送检康圣环球基因技术有限公司），再对可疑致病位点行Sanger测序验证。患儿父母未留取相关样本。基因测序结果显示患儿BCOR基因存在杂合突变c.2428C>T(p.Arg810*)（NM_017745.6）。按照美国医学遗传学与基因组学学会评级标准［1］对检测到的变异进行评级，判定为致病性变异（PS1［2］+PM2+PM4+PM6）。使用Pymol对BCOR基因突变前后表达的蛋白质结构进行建模如图2。该患儿诊断为眼-面-心-牙综合征（oculo-faciocardio-dental syndrome，OFCD综合征，OMIM：300166）。

图2 BCOR基因突变前后蛋白质三维结构 A：基于同源信息，使用Pymol对BCOR基因表达的蛋白质结构进行建模；B：基于同源信息，使用Pymol对BCOR基因突变c.2428C>T(p.Arg810*)后表达的蛋白质结构进行建模，该突变使氨基酸翻译提前终止。

患儿入院后给予禁食、常频呼吸机辅助通气、空氧混合头罩吸氧改善氧合、青霉素钠联合头孢噻肟钠抗感染，经脐静脉置管补液支持治疗，排除喂养禁忌，试喂养耐受后按计划循序加奶，并请相关科室会诊。眼科会诊意见：裂隙灯检查示双眼角膜混浊，角膜直径小，左眼稍甚，双眼瞳孔区可见白色反光，双眼晶状体白色全混浊。眼底无法窥入。右眼眼压34.5 mmHg，左眼眼压40 mmHg。考虑先天性白内障（双眼），先天性青光眼（双眼），先天性小眼球可能。建议眼科定期复查，必要时手术治疗。心血管内科会诊意见：患儿目前氧合可，心脏彩超示右室双出口、室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉高压，为肺多血型，不会引起缺氧发作，可继续观察；若随着患儿肺循环阻力下降，进一步需呼吸机支持，可请外科会诊，早期手术。心血管外科会诊意见：目前患儿年龄小，无明显发绀，暂无急诊手术指征，建议择期手术治疗。患儿病情稳定并完成喂养训练后，予以携带胃管出院。患儿生后1个月于外院行右室双出口矫治术。末次随访至生后4个月，生长发育较同龄儿相仿，患儿继续于外院眼科、心血管外科门诊随访，择期行眼科手术及心脏二期手术治疗。

讨论：OFCD综合征是一种由BCOR基因突变导致的罕见病理综合征，截至2022年9月1日PubMed数据库报道的患者尚不足百例，其典型特征包括：（1）眼睛异常（小眼症、先天性白内障或继发性青光眼）；（2）面部异常（高鼻梁、狭长脸、腭裂或黏膜下腭裂）；（3）心脏异常（室间隔缺损、房间隔缺损或二尖瓣松弛）；（4）牙齿异常（尖牙牙髓根发育异常、少牙畸形、出牙延迟、牙根增长或乳牙滞留）［3-5］。本例患儿是目前已知报道年龄最小的OFCD综合征患者，经全外显子基因测序显示患儿存在BCOR基因突变，快速精确地达到了临床诊断。

OFCD综合征患者多数为散发，部分为X连锁显性遗传，目前BCOR基因是本病唯一确证的致病基因［6］。本例患儿经全外显子测序发现存在BCOR基因杂合突变，由于患儿父母未行基因检测，故基因突变来源尚不明确。基于患儿母亲第1胎因“室间隔缺损”于妊娠27周引产，分析患儿基因突变来源可能有两种：一是来源于母亲，符合X连锁显性遗传，其母亲无眼、面、心、牙等器官异常表现，表型不明显，已有研究报道1例BCOR基因突变引起OFCD综合征表型不明显的女性患者，她仅有孤立的眼部缺陷［2］，提示OFCD综合征可能会因临床症状轻微而漏诊；二是新生突变，患儿为散发病例。

目前尚未发现本病对患者寿命有明显影响，据文献报道，患者最大年龄在70岁左右［2］。OFCD综合征的治疗主要包括早期眼科、心血管方面的治疗及后期口腔方面的治疗。本病常合并多发畸形，其中眼部和心脏畸形往往对患儿生活质量及预后产生重要影响。眼科方面，本病患儿主要是初期先天性白内障、青光眼相关手术治疗及后期的视力矫正治疗。本例患儿目前于外院眼科门诊随访中，待病情允许后需行上述手术治疗，手术后仍需继续监测视力，必要时需行进一步视力矫正治疗。心血管方面，患儿目前已于外院行右室双出口矫治术，择期行心脏二期手术，及时手术治疗对改善患儿预后具有重要意义。早期诊断、随访并及时进行干预能够显著改善患儿预后，同时完善基因突变检测及来源的验证，尽可能在产前对父母进行再生育指导。

OFCD综合征新生儿期可存在眼、面部多发畸形甚至先天性心脏病等危及生命的并发症，早期明确诊断并进行眼科及心血管干预可改善预后，此类患儿基因突变的确认有助于遗传咨询并扩展OFCD综合征基因谱。