原发性肝脏神经内分泌肿瘤42例临床分析

彭联威，施长鹰，张向化，周华邦，伍路，张蜀豫，张彩虹

（中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 肝外四科，上海 201805）

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组来源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，其发病率较低，占全部恶性肿瘤的比例不到1%，多见于消化道及胰腺[1]。近年来，NEN的发病率呈上升趋势[2]。原发性肝脏神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasm，PHNEN）极为罕见，国内外均极少有报道[3-4]。PHNEN的诊断主要依赖病理分析，且需排除肝外原发病灶。本文回顾性分析中国人民解放军海军军医大学第三附属医院收治的42例PHNEN患者的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者共42例，男24例，女18例；年龄29～82岁，中位年龄53.5岁。其中1例既往行胃癌根治术，术后病理示胃腺癌，其余患者均无既往肿瘤病史。消化系统肿瘤WHO分类（2019年）胃肠胰肝NEN分级标准中，根据核分裂象计数及Ki-67的增殖指数，将NEN分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NET可分为G1、G2和G3级，NEC包括大细胞和小细胞NEC[5]。

1.2 临床表现

26例查体时发现，占比61.9%，其他16例表现为上腹部不适、上腹部包块、乏力、食欲减退、发热等。11例有肝炎病毒感染史，占比16.7%。影像学检查肝脏实性占位31例，肝脏囊实性占位11例。肝脏病灶单发19例，其中肝右叶15例，肝左叶4例；多发23例。巨块型（肿瘤直径＞10 cm）13例。伴骨转移2例，门静脉癌栓1例，肿瘤破裂出血1例。中位肿瘤直径为7.6 cm。合并肝硬化的比例为14.3%。所有患者的肝功能Child-Pugh分级均为A级。

1.3 辅助检查

血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、CA125及异常凝血酶原（PIVKA）等肿瘤标志物检测；42例均行上腹部CT和（或）MRI增强检查。免疫组化指标包括突触素（Syn）、嗜铬素A（CgA）、NSE、簇分化抗原56（CD56）、肌酸激酶（CK）、CK19、CK7等指标。

1.4 随访

所有患者均获得规律随访，随访开始时间为病理确诊为PHNEN时间，随访截止时间为患者死亡或末次随访时间，均为电话随访，末次随访时间为2022年5月22日。

1.5 统计学处理

用SPSS 26.0软件进行生存分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，并用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。检验水准a=0.05。

2 结 果

2.1 肿瘤标志物检测

血清：NSE阳性率61.5%（16/26），AFP阳性率7.1%（3/42），CA19-9阳性率为16.7%（7/42），CEA阳性率为14.3%（6/42），CA125阳性率3.8%（1/26），PIVKA阳性率7.5%（3/40）；免疫组化：NSE阳性率66.7%（8/12），Syn阳性率73.1%（19/26），CgA阳性率76.2%（16/21），CK阳性率83.3%（5/6），CK7阳性率20%（3/15），CK19阳性率50%（7/14），CD56阳性率78.6%（11/14）（表1）。

表1 血清与病理免疫组化肿瘤标志物阳性率

2.2 影像学检查

在上腹部CT上常表现为平扫肝内多发大小不等块状结节状稍低密度影，中心区不规则片状液性影及斑片状高密度影，增强动脉期病灶边缘实质部分不均匀强化，门脉及延迟期实质强化部分稍减退（图1）。上腹部MRI上表现为不均质团块状，T2WI高信号，T1WI低信号，DWI呈部分高信号影，动脉期呈不均匀的环状或周边区域强化，门脉期及延迟期呈持续强化（图2）。

图1 PHNEN患者CT（多发病灶） A：平扫见肝内多发大小不等块状结节状稍低密度影，中心区不规则片状液性影；B：增强动脉期病灶边缘实质部分不均匀强化；C：门脉期实质强化部分稍减退

图2 PHNEN患者术前MRI（单个病灶） A：团块状病灶T1低信号；B：T2WI高信号；C：DWI部分高信号；D：增强动脉期不均匀分割样强化；E-F：静脉期及延迟期持续强化

2.3 治疗与病理结果

27例为切除肝脏标本，15例为肝穿刺活检标本，胃肠镜检查、PET/CT及后续治疗过程中均未发现肝外原发病灶。42例病理均诊断为PHNEN（图3），其中G1级12例、G2级19例、G3级6例、NEC 5例。

图3 术后病理检测 A：病理组织学检查（HE×400）；B：CyA免疫组化染色阳性（DAB×400）

2.4 随访情况

所有患者均得到规律随访，随访时间7～116个月。随访期内，手术组（n=27）24例患者出现复发，其中15例在1年内复发。3例复发患者接受再次手术切除，2例复发患者接受微波消融术（microwave ablation，MWA），14例复发患者接受经肝动脉化疗栓塞术 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。其余复发患者接受放疗，醋酸奥曲肽，依维莫司，化疗等。非手术患者（n=15）的治疗以系统性化疗（11例）或TACE（7例）为主，辅以MWA、醋酸奥曲肽、依维莫司等；2例骨转移均应用唑来膦酸。

2.5 生存情况

手术组的单发肿瘤比例高于非手术组（63.0%vs.13.3%，P=0.003）。手术组和非手术组患者在性别、年龄、有无乙肝、有无肝硬化、AFP、NSE、肿瘤大小和WHO分级上无明显差异（均P＞0.05）（表2），27例手术患者平均生存时间（60.78±30.89）个月，15例未手术患者平均生存时间（34.27±21.76）个月，手术患者平均生存时间明显长于未手术患者（P＜0.05）（图4A）。G1级平均生存时间为（69.42±33.63）个月，G2级平均生存时间为（53.11±24.70）个月，G3级平均生存时间为（35.33±25.34）个月，NEC平均生存时间为（20.20±17.46）个月。G1、G2级患者的平均生存时间明显长于G3级、NEC患者（均P＜0.05）（图4B）。

图4 患者生存曲线 A：手术与非手术患者比较；B：不同分级患者比较

表2 手术组与非手术组患者基线特征

3 讨 论

部分NEN患者能够产生生物活性胺或多肽激素[6]，根据是否分泌过量激素及患者是否表现激素相关临床症状，分为功能性NEN和无功能性NEN，其中功能性NEN约占20%，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[7]。其原发部位多起源于胃肠道、胰腺、阑尾，散发病例亦见于肺、乳腺、肝脏等器官[8]。PHNEN极为罕见，约占所有NEN的0.3%～4%及所有肝肿瘤的1%～5%，可发生在各年龄段[8-9]，Zhang等[10]回顾了1975—2016年SEER数据库中获得明确病理诊断的PHNEN患者仅140例。PHNEN最常见的转移部位是肝内转移[11]，偶见血管侵犯。远处转移的数据较少，转移部位包括骨和淋巴结等，转移途径和机制不明。本组患者中首次诊断时发现有肝内多发病灶23例（54.8%），骨转移2例，门静脉癌栓1例。PHNEN的临床表现无特异性，大部分患者无明显症状，由查体发现。少部分患者出现消化道症状，可能由于肿瘤压迫周围脏器引发，如上腹部疼痛不适、右上腹包块、腹胀等。极少部分患者可出现类癌综合征[12-13]，包括反复腹泻、低血糖、糖尿病、皮肤潮红、难治性消化道溃疡、心律失常等，其原因可能与由于NEN的旁分泌效应有关。本组61.9%患者由查体发现，无任何临床症状，其余患者表现为消化道症状、乏力、食欲减退、发热等，均未出现类癌综合征。另外PHNEN病灶大小不等，单发或者多发，较大病灶易出现囊变、坏死、出血等。

3.1 诊断

PHNEN的实验室及影像学表现具有一定特征，但当前尚无临床诊断标准。此类患者多无肝炎及肝硬化病史，AFP、CA19-9、CEA、CA125及PIVKA等常用消化道肿瘤标志物常为正常水平或轻度升高。本组患者中16.7%有肝炎病毒感染史。HBsAg携带者获得切除的概率更高（37.0%vs.6.7%，P=0.064），提示对肝炎患者的肝癌筛查管理可能有助于PHNEN的早期诊断。血清NSE的阳性率为61.5%，AFP阳性率为7.1%。B超（超声造影）、CT及MRI上多表现为不均质的囊实性病变，具备肝细胞癌或肝内胆管癌的部分特征。肝脏B超常规检查方便快捷，但其检查NEN所得图像的特异性相对较低，鉴别其他肿瘤难度较大，超声造影中PHNEN表现为动脉期高增强，呈现“快进快出”或“同进快出”，且在动脉期病灶强度均高于肝实质，在门脉期和延迟期减退。在CT上常表现为平扫肝内多发大小不等块状结节状稍低密度影，中心区不规则片状液性影及斑片状高密度影，增强动脉期病灶边缘实质部分不均匀强化，门脉及延迟期实质强化部分稍减退[14]。MRI上表现为不均质团块状，T2WI高信号，T1WI低信号，DWI呈部分高信号影，动脉期呈不均匀的环状或周边区域强化，门脉期及延迟期呈持续强化[15]。少部分患者亦可出现门脉期及延迟期廓清征象[16]。本组患者影像学表现大部分呈多发，部分表现为巨块型，与发现该疾病较晚或肿瘤恶性程度较高有关。在PET/CT上的表现与PHNEN的恶性程度有一定关联，G2或G3的PHNEN常表现为高摄取的病灶。PET/CT是排除肝外病灶的重要手段。使用68Ga标记的生长抑素类似物的68Ga-DOTATATE PET/CT被认为优于常用的18F-FDG PET/CT，但尚缺乏高级别的循证医学证据。由于肝脏是NEN最常见的转移部位，故PHNEN的确诊需要病理结果的支持，并排除肝外原发病灶。NSE、CgA、Syn、CD56、CK等标志物对NEN有高敏感度和特异度，免疫组化是当前建立PHNEN病理诊断的重要依据之一。本组患者的免疫组化中，NSE的阳性率为66.7%，Syn的阳性率为73.1%，CyA的阳性率为76.2%，CK的阳性率为83.3%，CD56为阳性率78.6%，这些免疫组化指标的组合对PHNEN的病理诊断具有重要参考价值。Ki-67是反映肿瘤细胞增殖能力的标志，与神经内分瘤的恶性程度、分级和预后相关[17]。一般根据Ki-67表达水平将NEN分为高分化和低分化两大类，高分化的NET分为G1、G2、G3 3个不同的分级，低分化的NEC包括大细胞和小细胞NEC两种类型。本研究中，G3级、NEC患者的预后显著差于G1、G2级患者，提示WHO分类也与PHNEN患者的预后相关，可能也适用于PHNEN患者的分级。

3.2 治疗

手术切除是PHNEN的主要根治性疗法，早期切除效果较好，5年生存率约18.6%～64.7%[6,18]。在积极治疗情况下如果肿瘤仍有进展时，应充分评估利弊，也可考虑是否进行肝移植治疗[19]。对于不可手术切除的PHNEN，临床上常综合使用生长抑素类似物、全身化疗、TACE及放疗等疗法[20]。生长抑素类似物（如奥曲肽）可抑制肿瘤增殖，改善类癌综合征，但不改变肿瘤大小。由于PHNEN血供丰富，常由肝动脉供血，对缺血敏感，对于不可切除肿块伴肝内外转移，TACE治疗效果较好，可使肿瘤缩小。对伴有肿瘤远处转移，可联合全身化疗或放疗。近年来，依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼等靶向治疗药物在NEN的治疗上表现出一定疗法，但评估这些疗法在PHNEN患者中的数据尚较有限。本组患者中手术组24例患者出现复发，3例复发患者接受再次手术切除，2例复发患者接受MWA，14例复发患者接受TACE。其余复发患者接受放疗、醋酸奥曲肽、依维莫司、化疗等。非手术组患者的治疗以系统性化疗或TACE为主，辅以微波消融、醋酸奥曲肽、依维莫司等，当前对于不可切除的PHNEN，尚缺乏标准的一线治疗方案。

综上所述，PHNEN的发病率极低，多不伴肝炎病史，临床表现无明显特异性，CT或MRI多表现为不均质的囊实性病变，血清NSE升高有一定诊断价值。确诊依赖病理学，同时应排除肝外原发病灶。手术切除是PHNEN的首选根治性疗法。G3级、NEC患者的预后显著差于G1、G2级患者。对于不可切除的PHNEN，尚缺乏标准的一线治疗方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。