以反复短暂性脑缺血发作为首发症状的脑膜癌病1例报告及文献复习

赵金叶， 陈伟红， 刘卫刚， 董艳红， 吕佩源

脑膜癌病(meningeal carcinomatosis，MC)，又称癌性脑膜炎，泛指各种恶性肿瘤转移至软脑脊膜与蛛网膜下而引起的疾病，通常表现为颅高压和脑膜刺激征，可合并脑实质脑神经和脊髓神经根受累[1]，以反复短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)形式起病的少见。现对我院收治的1例反复TIA为首发表现的原发病为肺腺癌的脑膜癌病患者临床资料进行分析，以提高对本病的认识。

1 病例资料

张某，男性，75岁，右利手，主因“发作性言语不利及右侧肢体无力2月余，加重2 d”入院。患者2月余前无明显诱因出现言语不利，主要表现为言语不能、右侧肢体无法移动，上述症状发作2月余内发作十余次，每次发作持续约数分钟至数十分钟，每次均可完全缓解。曾就诊于外院考虑TIA发作，给予常规抗栓治疗药物，症状控制欠佳。于2 d前无明显诱因出现上述症状加重，患者言语不利及右侧肢体力弱持续时间增长至1 h余，2 d内症状发作4～5次。既往史：近半年间断诉腰部疼痛不适；既往左眼外伤60余年，遗留左眼视力下降、左侧瞳孔形状不规则；右眼白内障术后1年余；否认其他病史。

入院查体未见异常。发作时查体：神志清楚，言语不利，右侧瞳孔圆形，直径约3 mm，对光反射存在，左侧瞳孔形状不规则，对光反射迟钝，双眼球各方向活动可，无复视及眼震，右侧肢体肌力2级，左侧肢体肌力5级，双侧肢体肌张力正常，余查体未见明显异常。

外院辅助检查：腰椎核磁示：腰1-骶1椎间盘变性，腰3-5棘突间韧带损伤，腰椎后皮下水肿。心脏右心声学造影：阴性。颈部血管超声：右侧锁骨下动脉斑块形成、双侧颈总动脉斑块形成(多发)。胸部CT示：两肺肺气肿，左肺上叶条索，两肺粟粒结节。头部核磁示：左侧额顶部软脑膜多血供病变，左丘脑多血供病变等。

诊疗经过：入院后进一步完善相关化验检查，除同型半胱氨酸较高外余无明显异常，患者发作频繁，多次复查DWI未见新发梗死，完善脑血流图检查无血管痉挛或心源性栓塞；完善血管炎等相关免疫指标，未见自身免疫疾病指标异常等。患者症状频繁、刻板发作，试验性应用抗癫痫药物(丙戊酸钠)效果欠佳，并完善动态脑电图未见痫性发作；监测血糖、血压及心电图均未见异常；结合上述化验检查，考虑患者TIA发作诊断明确，但病因尚不明确，且先后给予抗凝联合抗板、双联抗血小板聚集等药物应用效果均欠佳，建议患者完善头部核磁强化、腰穿化验等，除外感染等相关疾病，进一步明确病因。结果提示：脑膜CUBE强化：左侧丘脑与双额顶叶脑膜异常高信号(见图1)。腰穿脑脊液检查示：脑脊液呈透明清亮，测初压140 mmH20，压腹实验后压力170 mmH20，脑脊液生化：氯126 mmol/L，脑脊液总蛋白：28.37 mg/dl；脑脊液细胞学检查报告：异常脑脊液细胞学，可见5%异常细胞，疑似肿瘤细胞；脑脊液病理：可见淋巴细胞；余脑脊液化验未见异常(见图2)。进一步完善PET/CT示：左肺下叶近肺门高代谢结节，考虑恶性，左肺中心性肺癌可能性大，建议支气管病理检查。左肺门及纵隔多发高代谢淋巴结，考虑转移；骶骨右缘结节样密度增高影，代谢略增高，考虑转移可能。左额部沿脑表面条状高代谢影，结合脑脊液病理考虑脑膜转移不除外(见图3)。支气管病理检查：左肺下叶背段活检组织腺癌(见图4)。患者后期出现反应迟钝，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，转入肿瘤科给予化疗治疗。预后随访2020年4月23日患者转入肿瘤内科后给予贝伐珠单抗靶向治疗，培美曲塞+洛铂化疗，甘露醇脱水等治疗；最终诊断：(1)短暂性脑缺血发作；(2)左肺下叶癌(腺癌，cT1N2M1 Ⅳ期) 脑膜转移，骨转移等。2020年5月2日出院前患者言语不利及肢体无力仍频繁发作。2020年6月6日患者肿瘤门诊复查，诉言语不利未再发作，偶有肢体无力发作。2020年9月10日电话随访，患者近两月无言语不利及肢体无力发作，但颈背部疼痛不适、体重减轻明显、双下肢力弱。2021年5月8日电话随访，患者已逝。

图1 脑膜CUBE强化：左侧丘脑与双额顶叶脑膜异常高信号

图2 脑脊液病理：可见淋巴细胞(染色方法：苏木素伊红染色；放大倍数：10×40)

图3 头部+胸部PET/CT示：左肺下叶近肺门高代谢结节，考虑恶性，左肺中心性肺癌可能性大，左肺门及纵隔多发高代谢淋巴结，考虑转移，左额部沿脑表面条状高代谢影

图4 支气管病理检查：左肺下叶背段活检组织腺癌(染色方法：苏木素伊红染色；放大倍数：10×40)

2 讨 论

MC属于癌症患者晚期阶段严重的中枢神经系统并发症。研究表明[2]，肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%；小细胞肺癌首次就诊时脑转移发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%[3，4]。而在2021年版中国肺癌脑转移诊治专家共识指出晚期肺癌患者中，有23%～65%的患者最终会合并脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[5]。MC临床表现缺乏特异性，病情进展快，治疗效果不佳，多数确诊时已处于极重阶段，预后较差。研究报道非小细胞肺癌脑转移患者中位生存期大约为7个月[6]。因此，MC早期识别诊断及治疗尤为重要。

MC的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而缺乏特异性。研究发现，MC多以颅内压增高及脑膜刺激征最常见，还可表现为意识障碍、癫痫、认知障碍以及肢体麻木无力等脑实质受累表现，当同时伴有软脑膜及脑脊膜播散则还可出现脑神经及脊神经受损的表现，如复视、神经根性疼痛、节段性感觉缺损等，但极少以TIA形式起病[7]。

MC诊断依据主要需要结合病史、中枢神经系统受损的临床表现、颅脑影像学和脑脊液细胞学检查结果等综合考虑。通常明确的癌症病史、出现新发的神经系统临床表现外加影像学上(如CT、MRI)有异常表现和(或)脑脊液细胞学检查阳性即可确诊。国外研究显示首次腰椎穿刺术检查脑脊液阳性率为约50%，连续两次脑脊液检查可提高阳性率至80%[8]。MRI增强扫描更有价值，典型表现为脑/脊髓表面、脑沟、脑裂、脑池、室管膜、颅/脊神经的线样、结节样强化，常呈多灶性或弥漫性. 根据影像学特征分MC可分为弥漫型和结节型[9]。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检测对于脑膜转移诊断的敏感性及特异性均高于影像学检查及临床表现。因此，对于脑膜癌诊断来说，CSF 细胞学资料具有重要诊断价值。

治疗及预后 MC治疗在全身治疗的基础上，进行针对脑转移的治疗，包括手术、局部或全脑放疗、立体定向放射治疗、化疗和分子靶向治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大程度地延长患者生存时间[5，10]。目前MC的治疗效果不佳，与治疗相关的副作用较大，并且无统一、标准的治疗方法[11]。治疗的目的是使患者获益，因此在制定治疗方案时，应综合考虑患者的身体状态、原发灶情况及先前抗肿瘤治疗的敏感性。

对于反复短暂性脑缺血发作患者若常规抗栓及抗凝治疗效果欠佳时，需高度警惕恶性肿瘤脑膜转移，影像学检查及腰穿脑脊液细胞学检查可进一步确诊；对早发现、早诊断对脑膜转移的治疗有重要的意义。