以癫痫持续状态为终末期表现且伴发广泛脑白质病变的肝豆状核变性1例报告并文献复习

刘 丽， 李 佳， 张庆慧， 陈加俊

肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration)又称为Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是一种罕见的以常染色体隐性遗传为基础的铜代谢紊乱疾病，位于13号染色体(13q14.3)上的ATP7B基因编码一种运输铜的P型ATP酶，该酶将铜离子转运至高尔基体内合成铜蓝蛋白，分泌入血供机体利用，该基因突变导致铜代谢障碍，引起铜沉积在肝脏、大脑、角膜和骨骼等器官中[1，2]。临床表现多样，包括肝功能障碍、精神行为异常和以肌张力障碍、震颤为特征的锥体外系症状等神经系统症状，极少数患者可出现癫痫发作[3]。一般来说，早期诊断及治疗对生活质量和生存时间的影响较小，而延迟治疗或不治疗的患者通常预后不良，会致残或死亡。WD伴发的癫痫发病率低，癫痫可能发生在疾病的不同阶段。本文报告1例罕见的以癫痫持续状态为终末期表现且伴发广泛脑白质病变的肝豆状核变性患者，并复习文献。

1 临床资料

患者，女，27岁，于13年前无明显诱因出现说话含糊不清，无行为异常，未干扰日常生活。患者于11年前说话含糊不清，症状加重，并出现行为异常改变，行走姿势不稳，不能快速行走，症状逐渐加重。于6年前外院诊断为“肝豆状核变性”，并服用青霉胺等药物驱铜治疗，家属述其治疗后症状有所缓解，但驱铜治疗不足半年后患者自行停药，停药后症状逐渐加重，近2年不能言语，患者卧床，生活无法自理。患者于入院3 d前无明显诱因突然出现抽搐，表现为双上肢屈曲，双下肢伸直，向左侧转颈，双眼向左侧凝视，呼之不应，意识丧失，共发作10余次，每次持续2～3 min，发作间期意识模糊，发作时无牙关紧闭、无大小便失禁、无恶心呕吐。

入院时查体：意识模糊、言语不能、表情淡漠、双眼向各方向活动自如，双眼角膜可见K-F环(见图1)，双侧瞳孔等大同圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏，四肢肌张力铅管样增高，四肢肌力2级，双侧膝腱反射亢进，双侧Babinski、Chaddock征阳性。

辅助检查：头部MRI(见图2)：患者MRI显示肝豆状核变性的特征性改变，并显示脑白质改变。视频脑电图(见图3)：背景活动为低波幅广泛性的慢波活动，以及痫性放电。脑功能评价(见图3)：全导为极低波幅的广泛性的慢波活动。aEEG上限10 uV。脑波变化大大减少。BSI(对称性指数)0～0.5之间，双侧基本对称。Young分级标准介于5～6级之间[4]。腹部彩超：肝脏大小尚正常，肝被膜光滑，实质回声增粗，分布欠均匀，网络欠清晰。脾肿大，脾内回声均匀。肝功、肾功能正常。血清铜蓝蛋白：22 mg/L(参考值200～500 mg/L)，血清铜254.5 μg/L(700～1550 μg/L)，24 h尿铜474.7 μg/L(<100 μg/L)。肝功、肾功能正常。ATP7B基因1-21外显子测序(见图4)：提示复合杂合突变，突变位点Exon8 c2333G>T，p. R778L(杂合)；Exon13 c2975C>T，p. P992L(杂合)，均为已报道的突变。综合以上临床资料，应用Leipzig评分系统得分为8分[5]，患者可确诊为WD。6年前患者母亲、患者姐姐行ATP7B基因检测，均未发现该致病基因突变。

入院后根据患者症状、体征、病史及辅助检查，临床诊断为“肝豆状核变性、癫痫持续状态”。入院后患者癫痫呈丛集样发作，给予地西泮静脉推注及缓慢持续静点，并给予丙戊酸钠口服，癫痫发作次数有所减少。入院第2天发作次数明显减少，发作期间有时意识清醒，给予苯巴比妥肌注，停用地西泮。患者意识状态为嗜睡。入院第3天清晨患者突然出现血压下降，约70/40 mmHg，呈浅昏迷，双侧瞳孔散大，直径约5 mm，直接、间接对光反射迟钝，血压持续下降，需应用多巴胺等药物维持。向患者家属交代病情后，家属放弃治疗，要求出院。患者于出院后第2天于家中死亡。

图1 患者双眼角膜可见K-F环

A 轴位T2WI序列显示双侧豆状核高信号改变；B 轴位T2WI序列显示“大熊猫脸”样性改变；C、D DWI示急性的广泛脑白质脱髓鞘样改变，尤其是双侧脑室旁和额叶白质

A：背景活动：全导联由快波节律组成的极低幅度、广泛性慢波活动；B：发作波：右侧额区、颞区、中央、顶区全导联棘波快速聚集泛化全导，高幅棘波、棘慢波持续放电；C：结束后电压低平

图4 ATP7B基因测序中的突变

2 讨 论

早在1861年，人们就认识到肝豆状核变性伴发癫痫。癫痫被认为是疾病进展的不祥征兆，而癫痫持续状态(Status Epilepticus，SE)被认为是疾病的终末事件[6]。据报道，肝豆状核变性的癫痫发作频率在4.5%～5.9%之间[6，7]，癫痫可发生在疾病的不同阶段，可为首发症状，也可与典型的肝豆状核变性特征一起出现，更易发生在驱铜治疗过程中，甚至作为终末期事件发生[6，8]。最常见的发作类型是全身性癫痫发作，其次是部分简单或复杂癫痫发作，WD伴发SE仅限于病例报道[7～10]，其发生率仅约为1%[6]。

WD伴发癫痫的机制尚不清楚，其可能的病理基础为铜在脑组织内的异常沉积所引起的一系列病理损害，如神经细胞变性、神经元丢失、脑组织水肿等，尤其对大脑皮质的损害引起神经元的异常放电[11]。此外，驱铜过程导致血清铜浓度的快速下降可能改变神经元的膜电位进而提高了神经元的兴奋性，导致癫痫发作[12]。青霉胺驱铜治疗导致的吡哆醇缺乏的也可能导致癫痫，但因癫痫也可在应用青霉胺治疗之前以及在已经补充了吡哆醇的患者中出现，该假设仍需推敲。本例SE为WD病程中发生，且出现在驱铜治疗之后，其发作类型为全身强直-阵挛发作，可能提示与驱铜治疗有关。目前有文献报道在开始青霉胺治疗后出现SE[12]，也有报道称癫痫是长期驱铜治疗后的并发症，并不发生在驱铜治疗早期[7]。

也可能是经巯基络合剂驱铜药物将脏器内沉积的铜离子排出体外的同时，部分铜离子在体内重新分布而进入脑内，造成原有的脑症状一过性加重或出现新的脑症状的缘故。癫痫发作可能是由于多种代谢紊乱共同作用所致，如果不及时诊断和治疗，患者可能会发展为难治性癫痫[13]，进而危及生命。

伴有广泛白质损害的肝豆状核变性是一种罕见的神经病理亚型，其发病机制尚不清楚[6，14，15]。而伴有广泛脑白质病变(White matter lesion，WML)患者多为未经治疗的患者，病情严重，预后差。癫痫不是WD的常见表现，但在合并WML的肝豆状核变性患者中比普通肝豆状核变性患者更常见[16]。

脑电图是检测颅内放电活动最直观。最便捷的标准，其阳性结果有助于诊断癫痫发作。自1941年以来，肝豆状核变性的脑电图改变已有报道，包括全身性和局灶性异常。研究表明，脑电图的异常表现为尤为频繁的，包括背景活动和癫痫样放电的改变[7]。治疗后的脑电图改变可能会有所改善。然而，只有少数研究描述了肝豆状核变性癫痫患者的详细脑电图变化。

总之，WD的癫痫发作频率高于普通人群，但可能被行为异常所掩盖。癫痫的类型不同，对治疗的反应也不同，可能发生在疾病的不同阶段。癫痫的病因尚不明确，皮质下白质信号的改变可能预示着癫痫发作的风险增加。癫痫发作，包括SE，只要正确使用抗癫痫药物，多数情况下效果良好。

该病例中，患者为1例年轻女性，在没有系统诊疗的情况下有很长的WD病程。患者出现急性的癫痫发作，表现为癫痫持续状态。头部MRI显示肝豆状核变性的特征性改变，并显示双侧大脑半球广泛白质病变。根据Schelten白质病变评分(0～30分)，患者评分13分，表明脑白质病变广泛。肝豆状核变性伴发广泛脑白质病变是一种罕见的病理亚型，其发病机制尚不清楚。大多数伴有广泛白质病变的肝豆状核变性患者都是危重患者，预后不良[17]。根据Young分级标准，该患者的脑电图在脑功能5～6级之间[4]。根据文献和报道，5级或6级患者预后极差，生存率极低。因此，结合头部MRI、脑电图、脑功能检查等辅助检查结果，告知患者家属病情危重、预后极差、生命危险迫在眉睫。癫痫发作第3天，即第6天，患者生命体征不稳定，血压持续下降。最后，患者死于呼吸循环衰竭。根据病程回顾，该患者是一例极为罕见的以癫痫持续状态为终末期表现伴发脑白质病变的肝豆状核变性患者，此类患者一般预后不良。据报道患者首次出现神经系统症状到确诊时间从 2.5～6年不等[18]，说明误诊率较高，加强临床医生对该疾病罕见症状的认知，对疾病的早期干预及有效治疗尤为重要。