额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症1例报告及文献复习

聂冠华， 苏 展， 李相廷， 张海宁

额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)和肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是成人发病的进行性神经退行性疾病。FTD是一种痴呆亚型，主要通过行为改变和语言缺陷来识别[1]。ALS是最常见的运动神经元疾病，患者主要临床表现为运动功能障碍，但高达50%的患者会出现认知和(或)行为障碍。大约15%的FTD患者出现ALS症状，ALS和FTD曾经被归类为两种不同的疾病，现在认为这两个疾病在临床、病理学和遗传学具有相似性，被认为是常见疾病谱的一部分，形成FTD-ALS这一疾病[2]。本文报道1例我院诊治的FTD-ALS病例，结合文献报道，对其临床特点进行总结归纳。

1 临床资料

患者，女，54岁，因“情绪不稳、行为异常4年，记忆力下降、言语障碍2年，发现双手无力半年”入院。患者于入院前4年自车库出来后自觉害怕，后表现恐惧、情绪不稳，有时有肢体攻击亲人行为，就诊精神病院，诊断为“焦虑症、抑郁症”，口服奥氮平效果可。渐渐(约入院前3年)出现冲动消费、判断错误(被骗钱)，性格改变，并在日常生活中经常与陌生人搭话。2年前出现语言不流利，声音不清，语言慢，自主发言少，找词困难，无错语，坐立不安，总想出门走，有失眠。渐渐对事物缺乏兴趣，处理财务能力下降，记忆力下降，甚至记不起单位同事的名字，行头核磁提示“双侧海马改变”，行CSF阿尔茨海默相关抗体、自身免疫性脑炎抗体未见异常，诊断为“额颞叶痴呆可能性大”。5个月前因记忆力下降加重、言语表达差于北京就诊，口服美金刚，自觉效果不明显，为明诊治入院。入院查体发现患者手部肌肉萎缩(见图1)，询问病史补充患者半年前开始开门、系扣子困难，不能开车(握不了方向盘)，有前臂肉跳情况。病程中无饮水呛咳及吞咽困难，无呼吸困难，无二便障碍。自发病以来食欲差，二便如常，近6个月体重减轻10 kg。既往：对头孢类抗生素过敏，否认食物过敏史，否认吸烟、饮酒史。否认相关疾病家族史。神经系统查体：神志清楚，构音欠清，自发语言少，电报样语言，见舌肌萎缩、颤动。余脑神经未见异常。双手骨间肌、大小鱼际肌萎缩，上肢远端肌力3级，余肢体肌力4级，四肢肌张力正常，深浅感觉正常，四肢腱反射活跃，双侧掌颏反射阳性，右侧Babinski征阳性，左侧Chaddock征阳性。辅助检查：患者血常规、肝肾功、甲功五项、感染标志物、肌酸激酶均无异常，APOE基因型为E2/E3。辅助检查：头部MRI(见图2)检查示额颞叶萎缩。认知量表测定：MMSE：29/30分，MoCA：20/30分，NPI：14分。肌电图：见上、下肢肌、腹直肌、胸锁乳突肌呈广泛神经源性损害。血全外显：FIG4 c. 883G>T杂合突变，血C9orf72基因中六核苷酸重复序列(GGGGCC，G4C2)正常。临床诊断：额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化。给予利鲁唑、依达拉奉、美金刚等治疗及认知训练。出院1年后随访，患者体重减轻5 kg，球部症状加重，建议经皮胃造瘘与营养支持、呼吸评估及无创呼吸机辅助通气。

图1 患者舌肌萎缩，双手肌骨间肌、大小鱼际萎缩

a～c为患者发病前的头核磁，可见右侧颞叶萎缩；d～f为间隔9年的头核磁，可见额叶、颞叶明显萎缩，右MTA 4分，左MTA 2分

2 讨 论

FTD通常表现进行性额叶和(或)颞叶退化，执行功能、记忆和语言功能受损的神经退行性疾病[3]，是早发性痴呆的第二大常见病因[4]，40%的FTD患者有痴呆或者精神疾病家族史，具有家族聚集性。FTD临床亚型主要包括行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant of 日期：2022-12-25 dementia，bvFTD)、进行性非流利性失语症(progressive non-fluent aphasia，PNFA)和语义痴呆(semantic dementia，SD)[5，6]，部分叠加运动神经元病或者锥体外系疾病。ALS是运动经元病(motor neuron disease，MND)最常见的类型，累及上下运动神经元的慢性进行性神经系统变性病，患者表现为肌肉无力、肌肉萎缩、延髓麻痹，最终呼吸衰竭身亡[7]。肌无力最常始于肢体肌肉，在大约25%～30%的病例中出现延髓麻痹，表现为构音障碍、吞咽困难、发音困难，或更罕见地表现为咬肌无力[8]，高达70%的患者表现为对情感的淡漠[9，10]。它起病隐袭，存在明显的诊断延迟(ALS诊断延迟平均约8～15个月)。ALS的发病年龄、发病部位和疾病进展速度存在高度差异，症状发作后生存期约为3年。

近年来越来越多的学者开始关注到ALS的非运动症状，主要临床表现为：认知和行为障碍、语言异常、心理障碍、睡眠障碍、嗅觉障碍、感觉神经异常、泌尿系统障碍、代谢障碍以及心血管功能障碍等。目前2009年Strong等[11]提出FTD-ALS诊断标准，同时指出ALS的语言功能受损可能和执行功能受损更加常见，记忆损伤可能与执行功能障碍相关[12]。在10%～15%的ALS病例中可以合并FTD[13]，另一些研究发现，ALS患者中各种认知障碍的患病率在34%～51%之间[14]。FTD-ALS患者通常在50多岁时出现症状，男性比女性更常见[15]，这些病例的预后比单纯的FTD或单纯ALS更差，生存期为1～3年[16]。目前的患者中筛查到20个以上ALS相关基因：SOD1、ALS2、SETX、FUS、VAPB、ANG、TARDBP、FIG4、OPTN、VCP、UBQLN2、SIGMAR1、CHMP2B、PFN1、C9ORF72、ATXN2、AR、DCTN1、NEFH、PRPH、DAO、TFG、TAF15和GRN[17～25]，C9orf72基因研究最为广泛，该基因的重复扩增是导致ALS、FTD和FTD-ALS的常见基因[26]，C9orf72基因突变产生了由6个核苷酸组成的基因区域的重复，称为G4C2的6核苷酸重复。近来Shao等[9]发现FTD-ALS与C9orf72基因的重复扩增和Tank结合激酶1(TBK1)基因的突变有关。TBK1是核因子κB激酶家族抑制剂的成员。Freischmidt[27]等研究表明TBK1突变是ALS/FTD合并症的主要遗传原因(10.8%)，而与单独ALS的相关性较低(0.5%)。

本例女性患者，隐匿起病，以情绪不稳、行为异常为主症，渐渐出现记忆力、言语障碍，头核磁提示额颞叶萎缩，符合行为bvFTD的诊断标准[28]。bvFTD是额颞叶痴呆最常见亚型，占50%～56%，性别比男女为2∶1，起病早，平均诊断年龄为58岁，进展快，诊断至死亡平均3.4年，20%为常染色体显性遗传。临床表现为进行性加重的行为异常，社会认知能力和(或)执行能力下降等[29]。同时合并语言功能障碍提示预后较差，2年内发生MND风险增加。15%的bvFTD患者合并ALS，半数患者病理表现TDP-43阳性，半数患者呈Tau蛋白阳性[30]，影像提示额颞叶受累。仔细查看该患者发病前的头核磁，影像有右侧颞叶萎缩，未引起重视(见图2a～c)，提示我们在今后工作中要详细询问病史，对有精神行为异常的患者影像学萎缩情况早期识别，以提高FTD的早期诊治率。而FTD-ALS的患者比单纯的运动型ALS患者额、颞、顶的萎缩更严重[31]，正如我们这例患者的影像所见(图2d～f)。

患者以精神行为异常起病，住院期间表现为认知障碍，出院后1年随访认知明显下降(MMSE29分下降到20分，MoCA20分下降到10分)，提示我们要关注ALS的认知损害。执行功能和社会认知障碍占非运动症状的30%～50%，ALS的认知也存在异质性[32]。ALS非运动症状发病机制目前认为是病理性蛋白异常扩散机制：(1)额叶运动皮质，脊随α运动神经元及Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ-Ⅻ脑干运动核团等，伴随皮质、皮质下白质、皮质延髓束及皮质脊髓束的少突胶质细胞内pTDP43免疫反应性包涵体；(2)自额叶运动皮质以间接和直接传入纤维方式播散至前额叶新皮质(如额中回)，小脑前核和脑桥网状结构，伴随小脑皮质下方白质中少突胶质细胞中pTDP-43免疫阳性；(3)自额叶运动皮质经联络纤维进一步播散至直回，眶回和颞叶新皮质区、中央后回、基底节(尾状核，壳状核，尤其是腹侧纹状体病变最重)；(4)自额叶运动区播散至颞叶前内侧区(主要累及腹膜后区和内侧嗅区)、海马结构及少量小脑齿状核。提示FTD-ALS的疾病进展可能与运动功能改变的病理生理过程相关[33]。ALS当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植等。利鲁唑具有抑制谷氨酸释放的作用，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期。自由基清除剂依达拉奉在一定条件下可以延缓疾病的进程。对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛疼痛及营养障碍等并发症和伴随症状的治疗，有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气。

FTD-ALS比较罕见，临床医生应提高对FTD-ALS的早期识别、诊治，对于确诊的ALS患者应关注其非运动症状，应评估认知功能并进行每3个月的评估和随访，以提高对疾病的整体认识，早期诊治对提高患者的生存质量和制定干预策略有意义。