基于多参数特征构建列线图评估动脉粥样硬化性卒中风险

崔柳平， 陈 盈， 陈虹秀， 周福波， 邢英琦

缺血性脑卒中是全球成年人致残和死亡的主要原因，其中25%～30%是由动脉粥样硬化引起的。颈动脉超声是缺血性脑卒中的重要筛查工具，研究表明颈动脉狭窄程度及斑块特征可预测缺血性脑卒中发生。此外，心脑血管危险因素与缺血性脑卒中的发生密切相关。既往研究局限于探索单个或几个危险因素与缺血性脑卒中的关系，而多参数特征联合进行综合评估以改善卒中危险分层的研究鲜有报道。基于此，本研究构建并验证了颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险预测的列线图模型，旨在对患者进行更加精确的危险分层，识别缺血性脑卒中高风险患者，有效减少不良临床结局发生，提高患者生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集了2018年8月-2021年1月在吉林大学白求恩第一医院和宣武医院的住院患者720例。纳入标准：(1)颈动脉狭窄程度≥50%；(2)临床资料完整。排除标准：①一侧或双侧颈动脉闭塞；②其他原因导致的颈动脉狭窄，如大动脉炎，放射性病变及肌纤维发育不良；③既往行颈动脉支架植入术或颈动脉内膜切除术；④颈动脉斑块呈强回声伴有声影，导致管腔探测不清。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 查阅患者的临床资料，收集如下资料：年龄、性别、临床表现、吸烟史、饮酒史、家族史、高血压(是否患高血压及血压控制情况)、糖尿病(是否患糖尿病及血糖控制情况)、血脂[甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)]。

1.2.2 颈动脉超声检查 在患者入院后使用Aplio500超声机(日本东京东芝)行颈动脉超声检查。在纵向和横向切面上分别检查双侧颈总动脉、颈动脉分叉和颈内动脉。受试者被要求仰卧，头部旋转约30°～40°，偏向检查对侧。根据Gray-Weale分类系统，斑块回声可分为：Ⅰ型 均匀低回声；Ⅱ型 主要为低回声；Ⅲ型 以高回声为主；Ⅳ型 均匀高回声；Ⅴ型 钙化。根据ECST定义的狭窄程度，颈动脉狭窄分为轻度(<50%)、中度(50%～69%)或重度(70%～99%)。将导致颈动脉狭窄的斑块定义为目标斑块，记录斑块厚度、回声及表面是否规则[1]。

1.2.3 患者分组情况 根据患者主诉，临床表现，体格检查及影像学检查，对患者进行分组。有症状组定义为患者本次住院有缺血性脑卒中症状，影像学检查发现新发梗死灶且梗死病灶的责任血管为颈动脉。无症状组是指颈动脉狭窄程度≥50%，但无缺血性卒中等与颈动脉狭窄相关的神经症状。

2 结 果

2.1 两组临床资料和颈动脉超声特征比较 720例患者中有295例患者归为症状组，余425例患者归为无症状组。在临床资料中，两组高血压、糖尿病及吸烟比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、性别、酗酒、家族史、甘油三酯、胆固醇、LDL及HDL比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对于颈动脉超声特征，两组狭窄程度、斑块回声、斑块形态及斑块厚度比较，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 有症状组和无症状的基线资料比较

2.2 颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中的预测因素筛选 以患者是否为缺血性脑卒中作为因变量(赋值：是=1，否=0)，将临床资料和颈动脉超声特征作为自变量，通过LASSO回归模型的十折交叉验证确定最佳惩罚项系数λ，最终筛选出7个潜在的影响因素，分别为高血压、糖尿病、吸烟、颈动脉狭窄程度、斑块回声、斑块形态及斑块厚度(见图1、图2)。

二项式偏差与Log(λ)的关系图，左侧垂直虚线对应偏差值最小时的Lambda，右侧垂直线代表在最佳惩罚系数(Lambda. 1se)下，有7个变量被保留

回归系数与Log(λ)的关系图，1表示年龄、2表示性别、3表示高血压、4表示糖尿病、5表示吸烟、6表示饮酒、7表示家族史、8表示胆固醇、9表示甘油三酯、10表示HDL、11表示LDL、12表示斑块回声、13表示斑块形态、14表示颈动脉狭窄程度、15表示斑块厚度。根据最佳惩罚系数，最终筛选出7个变量，分别是高血压、糖尿病、吸烟、斑块回声、斑块形态、颈动脉狭窄程度及斑块厚度(对应图中的3、4、5、12、13、14和15)

2.3 缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素 以患者是否为缺血性脑卒中作为因变量，将LASSO回归筛选出的影响因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，高血压、糖尿病、吸烟、颈动脉狭窄程度、斑块回声、斑块形态及斑块厚度是颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中的独立影响因素(P<0.05)(见表2)。

表2 颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 列线图模型构建及验证 基于上述影响因素构建颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险预测的列线图模型(见图3)。ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险的曲线下面积(AUC)为0.801(95%CI0.769～0.833，P<0.0001)(见图4)，特异性，敏感度和约登指数分别为0.736、0.739、0.475。采用Bootstrap法重复抽样1 000次，结果显示，95%CI为0.793；H-L拟合优度检验结果显示，该列线图模型预测颈动脉粥样硬化狭窄患者发生缺血性脑卒中的发生率与患者缺血性脑卒中实际发生率比较，差异无统计学意义(χ2= 6.0559，P=0.641)；校准曲线分析结果显示，该列线图模型预测颈动脉粥样硬化狭窄患者发生缺血性脑卒中风险的校准曲线接近于理想曲线(见图5)。

图3 颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险预测的列线图模型

图4 列线图模型预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险的ROC曲线

图5 列线图模型预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险的校准曲线

3 讨 论

在这项研究中，我们开发并验证了基于临床特征和颈动脉超声特征的预测性列线图，用于综合评估颈动脉狭窄患者发生动脉粥样硬化性缺血性脑卒中风险，有助于个体化诊疗目标的实现。为了克服传统逻辑回归分析筛选变量的过度拟合风险，我们采用LASSO回归分析患者的临床资料及颈动脉超声特征，有效压缩回归系数，将15个特征变量减少为7个潜在预测变量；进一步进行多元Logistic回归分析，结果显示高血压、糖尿病、吸烟、颈动脉狭窄程度、斑块回声、斑块形态及斑块厚度是颈动脉狭窄患者发生动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的独立影响因素；最终绘制的列线图显示出良好的区分度和校准度。

流行病学研究早已表明，高血压可增加缺血性脑卒中发生风险。INTERSTROKE 2期研究纳入了来自全球 32 个国家/地区的 26 919名个体，这项大型标准化病例对照组显示，10 个可改变的风险因素合计约占所有卒中可归因风险的 90%，其中参与者自我报告的高血压或血压≥140/90 mmHg约占到所有归因风险的一半[2]。关于缺血性脑卒中的一级预防和二级预防，文献中明确指出控制血压达到目标水平对预防缺血性脑卒中非常有效，收缩压每降低10 mmHg，舒张压每降低5 mmHg，卒中风险降低41%[3，4]。

糖尿病作为心血管不良事件的又一危险因素，虽然目前没有随机研究表明严格控制血糖可降低糖尿病患者的不良血管事件风险，但采用综合降糖方案有利于预防大血管(脑、心脏和外周血管)疾病[5]。吸烟是心脑血管疾病可改变的危险因素，吸烟量与不良事件发生风险显著相关。高血糖和吸烟可能引起氧化应激、一氧化氮合酶系统功能障碍、自由基生成和炎症因子改变。潜在的整体机制不仅可能加速血管损伤，还可能导致颈动脉粥样硬化斑块的形成。此外，糖尿病的存在会打破促凝血药和抗凝剂之间的平衡，使身体容易处于促凝血状态，从而促进血栓形成[6]。

颈动脉超声是颈动脉狭窄患者最常用的评估工具，更是缺血性脑卒中的筛查手段[7，8]。过去20年的许多临床试验都将颈动脉狭窄程度作为患者危险分层的依据，随着血管成像技术的发展与改进，颈动脉斑块易损特征越来越受到关注[9]。组织病理学研究表明，斑块低回声与斑块标本中存在较大的脂质核心密切相关；临床研究表明，低回声斑块作为颈动脉斑块易损性的标志物，在症状性颈动脉斑块中的比例远高于无症状性斑块，对预测缺血性脑卒中发生具有预测价值[10，11]。斑块形态是否规则一直受到学者们的关注，颈动脉超声和颈动脉高分辨血管核磁成像相关的研究均证明斑块不规则性有助于识别缺血性脑卒中高风险患者，从而对患者进行危险分层[12，13]。此外，颈动脉粥样硬化的一个易于评估的特征是颈动脉斑块厚度。对于缺血性脑卒中风险评估，斑块总负荷可能优于斑块厚度，但难以可视化和量化，不适用于常规超声评估缺血性脑卒中高风险患者[14]。

2017年欧洲血管外科协会在指南中明确提出，在对患者进行危险分层时，需要考虑颈动脉易损斑块[15]。既往研究关注于影响缺血性脑卒中的单个或几个临床特征或颈动脉超声特征[16]，很少将多个影响因素联合来综合评估患者发生缺血性脑卒中的风险。本文联合多个指标，构建了预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险的列线图模型，ROC曲线下面积为0.801，表示该列线图模型对预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中风险具有较高的准确性。采用Bootstrap法重复抽样1 000次进行内部验证，同样获得了较高的准确性(一致性为0.793)，表示该模型具有良好的区分度。该列线图模型预测颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中的发生率与实际发生率无统计学差异相接近，且校准曲线接近理想曲线，表明该列线图模型具有较高的校准度，有助于临床医生对颈动脉狭窄患者进行个体化评估，识别缺血性脑卒中高风险患者。

综上所述，对于颈动脉狭窄的患者，临床应特别重视血压及血糖控制不佳的吸烟患者，如果伴随高危的超声特征(颈动脉重度狭窄、斑块较厚、低回声为主、形态不规则)，警惕其发生缺血性脑卒中。本研究构建的列线图模型能够有效预测颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中的风险。但本研究只纳入了两个中心的数据，受试者临床数据可能存在选择偏倚且缺乏外部验证，将来需要进行样本量更大的多中心研究验证模型的外推性及普适性。