补肾化瘀汤联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者临床研究*

冯丽娟 周晓玲 阮博文 李 灿 沈新辉

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁， 530200) 2.柳州市中医医院(柳州市壮医医院)消化内科

慢性乙型肝炎是引起肝硬化的主要病因，抗病毒是当前治疗的核心，虽然可有效抑制病毒复制、降低病毒载量、改善患者肝功能，但仍无法阻止部分患者病情继续朝肝硬化方向发展，而且抗病毒药物依赖性强，一旦停药病情容易复发。近年来发现中药联合抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者，能提高临床疗效、改善患者症状、降低肝硬化程度、提高患者生存质量，有利于长期治疗。笔者采用补肾化瘀方联合恩替卡韦治疗该病，取得较好临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 将2019年10月至2021年6月本科住院及门诊100例脾肾阳虚夹瘀证乙型肝炎肝硬化代偿期患者按隨机数字表法分为两组，各50例。治疗组中男36例，女14例;年龄21～65岁，平均(46.9士6.2)岁；Child-Pugh分级A 级45例，B级5例。对照组中男 35 例，女15 例；年龄23～61岁，平均(46.5±5.9)岁；Child-Pugh分级A 级44例，B级6例。两组患者在姓别、年龄、病情方面比较，差异无统计学意义，P>0.05,具有可比性。

1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎诊断参照《2015年版慢性乙型肝炎防治指南中的标准》[1]；肝硬化诊断参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》中标准[2]；中医辨证参照第九版《中医诊断学》瘀血证辨证标准。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄20～65岁患者；②符合上述中西医诊断标准者；③神志清楚、能正常交流者；④了解本研究及治疗风险,自愿参与并签署知情同意书者。排除标准：①合并其他肝炎病毒感染者；②其他病因引起的肝硬化者；③乙型肝炎肝硬化失代偿期者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤参与其他临床研究者。

1.4 治疗方法 两组患者均口服恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20110172)0.5 mg/次，1次/d，治疗组患者加服补肾化瘀汤，药物为熟地黄40 g，山茱萸、醋鳖甲、山药各20 g，泽泻、茯苓、丹皮各15 g，肉桂、制附子各5 g，车前子、牛膝各10 g，三七粉2 g(冲服)。以上中药由本院中药房(天津三延公司生产的煎药机)代煎，每剂去渣取汁400 ml，于早、晚餐后1 h服用。

1.5 观察指标 观察两组患者治疗前和治疗结束时肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)，肝纤维化4项指标：血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型胶原N端肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C) ，并观察两组患者HBV DNA转阴率；治疗前及治疗结束时检测两组患者肝脏硬度值，采用彩色超声仪检查两组患者门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度及长度。

1.6 疗效评价

1.6.1 中医症状积分评定 参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中的内容制定相应标准，包括以下症状：腹部胀满、畏寒肢冷、神疲乏力、小便清长、夜尿频数、纳差、便溏6项主症，分为无症状(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)4个等级，得分越高，提示症状越重。

1.6.2 中医临床疗效评定 参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》标准[2]。采用尼莫地平法计算，疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分)]×100 %。①临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥90%；②显效：主要症状、体征明显改善，70%≤疗效指数<90%；③有效：主要症状、体征明显好转，30%≤疗效指数<70%；④无效：主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示，若服从正态分布，则采用t检验，不服从正态分布，则采用秩和检验；计数资料以[例(%)]表示，釆用卡方检验。等级资料比较采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症状积分情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后症状积分比较

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标检查结果 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标检测结果比较

2.3 治疗结束时两组患者HBV DNA转阴率情况 见表3。

表3 治疗结束时两组患者HBV DNA转阴情况比较 [n，(%)]

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化4项指标检测结果 见表4。

表4 两组患者治疗前后肝纤维化4项指标比较

2.5 两组患者治疗前后肝脏硬度值检查结果 见表5。

表5 两组患者治疗前后肝脏硬度值(Kpa)比较

2.6 两组患者临床疗效 见表6。

表6 两组患者临床疗效比较 [n，%]

2.7 两组患者治疗前后影像学指标检测结果 见表7。

表7 两组患者治疗前后影像学指标比较

2.8 两组患者药物不良反应发生情况 在本次研究过程中，所有患者均定期检查血常规、二便常规、肾功能、电解质等指标，均未发现明显异常，在治疗期间患者均未发生严重不良反应。

3 讨论

据WHO报道，全球约有2.57亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者[4]，我国是HBV高感染区域，感染者约7 000万例，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者为2 000万～3 000万例[5]，其中演变为肝硬化的年发生率为0.4%～14.2%。肝硬化患者的病程通常达5年以上, 约有10%患者的病情会进展为肝癌[6]。一旦进入肝硬化失代偿期可能会出现上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等，严重危及患者的生命安全。积极抗病毒治疗是关键，但必须长期甚至终身服药。临床发现仍有相当一部分长期口服抗病毒药物患者的病情仍向肝硬化甚至肝癌发展，而长期服药会出现不良反应及毒副作用，会产生耐药性[7,8]。一旦停药病情易复发。

中医学无肝硬化病名，主要根据其临床症状及证候特点，将其归属于癥积、臌胀、胁痛、肝着、积聚等病范畴，乙型肝炎肝硬化代偿期的中医病机为热湿毒淤、肝脾失调、肝肾阴虚，病位主要在肝、脾、肾等脏。

补肾化瘀汤由济生肾气汤加三七、醋鳖甲而成。济生肾气汤由经方六味地黄丸加肉桂、附子、车前子、牛膝组成。方中：肉桂、制附子助命门之火而温阳化气；熟地黄补肾填精，活血通脉，《本草纲目》载地黄“味甘，寒，主折跌绝筋，伤中，逐血痹，填骨髓……”[9]；山茱萸味酸涩，有补益肝肾之功，现代药理学研究表明，山茱萸有抗炎、抗氧化、保护肝脏等药理作用[10]；山药养胃补脾,补肾固精；茯苓、泽泻健脾利水渗湿，并可防山药、地黄之滋腻；牛膝滋阴益肾，活血化瘀，牛膝可改善肝功能、提高机体免疫功能[11]；车前子清热利湿；丹皮入血分，入肝经，既能清虚热，又能活血化瘀，有活血而不动血，凉血止血而不留瘀的优点。药理研究发现，丹皮中的丹皮酚具有抗肝损伤和肝纤维化作用[12]；三七散瘀止血，消肿止痛，《本草纲目拾遗》记载本品能“医劳弱诸虚百损之病”，少量用有强壮补益之功，研究报道三七能提高肝硬化患者白蛋白、具有抗肝纤维化作用[13,14]；醋鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，《本草纲目》云：“鳖甲为入厥阴肝经血分之药”，既可活肝血又可养肝阴，药理学研究发现，鳖甲含有的寡肽类化合物能调节细胞外基质的产生和降解、抑制肝星状细胞活化、增殖，减轻肝纤维化程度，同时具有抗炎、抗氧化作用[15]；三七和醋鳖甲是强壮性活血药，与本病病机极度吻合，可增强济生肾气汤活血化瘀补虚的功效。

本研究结果表明,补肾化瘀方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者疗效好于单用思替卡韦，提示两药联用能提高临床疗效,体现中药在改善患者临床症状、改善肝功能、逆转肝纤维化、提高患者生活质量方面具有一定优势。可在临床推广应用。