中药预防肝癌早期消融术后复发的疗效评价*

张晶晶 周双男 付双楠 王 宣 张 宁△

1.解放军总医院第五医学中心肝病医学部中医肝病科 (北京， 100039) 2.解放军总医院第五医学中心感染病医学部生物损伤救治科

原发性肝癌(肝癌)是目前我国第4位的常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。因肝癌大多数发生在肝硬化的基础上，导致很多患者丧失手术切除的机会，近年来广泛应用的局部消融治疗使得一些不适合手术治疗的肝癌患者获得根治机会[1]。消融术后是否复发是决定患者长期存活的决定性因素，因此如何降低射频术后复发率，是延长生存的关键环节，这一科学问题也被列为各大指南关注的关键性问题[2]。然而，目前国内外指南并无针对此类患者的推荐用药方案。

中医药治疗肝癌具有悠久的历史，主要包括扶正和驱邪两个主要的方面[3]，现代医学也从临床及基础研究的各个方面证实了其有效性，已有文献报道了中药在肝癌切除术后预防复发的疗效，联合介入可延长患者生存时间等，但对早期肝癌消融术后如何使用中药复方/中成药降低复发率的报道较少[4]。基于此，我们拟通过回顾性分析真实世界消融术后使用中药对肝癌复发情况的影响，同时比较不同种类中药的疗效差异，以期对该类患者的中西医结合治疗有所帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年1月至2019年7月期间在中国人民解放军总医院第五医学中心中医肝病科(原解放军第302医院中西医结合肝病科)住院治疗，首次诊断为原发性肝癌、首次接受消融治疗且术后获得根治的患者，随访至2021年3月。该研究已获得本院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合2019年中国原发性肝癌诊断规范，分期属于Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期[1]；②符合消融治疗指征，且首次接受消融治疗；③术后3个月复查腹部增强CT或MRI证实肝内无活性病灶；排除标准：①因失访或院外就诊等原因导致与诊断及疗效评价相关的关键影像学资料缺失；②射频术后使用其他抗肿瘤药物；③同时服用两种以上中成药或中药复方+1种中成药，造成中药使用分类混乱的患者；④合并其他部位肿瘤或肝转移瘤。

1.3 方法

1.3.1 分组方法 肝癌消融术后的中药治则为扶正化瘀、清热解毒。根据消融术后中药应用情况将患者分为3组。TCM0组：消融术后未使用中药；TCM1组：使用不含虫类的中药复方/中成药；TCM2组：使用含虫类的中药复方/中成药。

1.3.2 观察指标 主要终点事件为复发。同时采集患者基线特征指标分析其他可能影响复发的参数，如年龄、性别、白蛋白水平、肿瘤大小、肿瘤个数、治疗前是否行肝动脉化疗栓塞术(TACE)等。

1.4 统计学方法 采用R4.0.2软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较正态分布数据采用t检验，非正态分布数据采用非参数检验，以中位数[四分位间距]形式呈现；计数资料用百分率表示，组间比较采用卡方检验；比较3组患者的无复发生存率采用Log-rank检验；干预手段对主要结局指标的影响采用Cox比例风险模型进行分析。所有统计分析过程均采取双侧检测，α=0.05。

2 结果

2.1 3组患者基线特征比较 本研究纳入的患者以男性为主，病因方面以乙型肝炎病毒感染为主，符合我国肝癌发病特点。从表1可以看出，3组患者在年龄、性别、基础肝病病因、肿瘤最大直径、肿瘤是否多发、术前是否合并腹水、术前是否行TACE、是否同时行外科切除以及白蛋白、凝血等血液学指标方面无明显差异。所有患者的肝癌分期均在Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期范围。仅TCM0组有1例患者行氩氦刀消融，其余所有患者均行射频消融术；TCM0组、TCM1组、TCM1组分别有3例、3例、7例患者行肝癌切除联合射频消融。

表1 3组肝癌患者的基线特征

2.2 Cox比例风险模型分析中药使用对肝癌消融术后复发的影响 采用Cox比例风险模型分析可能影响无复发生存时间( RFS)的因素，中位随访时间49个月。单因素分析结果显示肿瘤最大直径、肿瘤个数、白蛋白水平、术前TACE及中药干预是影响RFS的因素。其中，肿瘤最大直径、肿瘤个数(以单个为参考值)、术前TACE与肝癌复发正相关，风险比( HR)及95%可信区间分别为1.2(1.1～1.4)、1.8(1.2～2.7)、1.5(1～2.1)；白蛋白及中药使用与肝癌复发负相关，白蛋白水平HR为0.95(0.92～0.99)，相对于未使用中药的TCM0组，TCM1的HR为0.60(0.37～0.96)，TCM2的HR为0.45(0.30～0.67)。单因素分析提示中药使用对复发具有保护作用，图1显示不同组别无复发生存曲线存在显著性差异，3组无复发生存时间分别为：TCM0组13.8月，TCM1组29.6月，TCM2组38.5月。

图1 不同组别无复发生存曲线情况

为进一步探讨中药对复发的保护作用，将基础变量年龄、性别以及所有单因素有意义的变量纳入多因素Cox比例风险模型进行校正，结果提示中药使用对肝癌消融术后复发仍具有独立的保护作用。相对于未使用中药的TCM0组，校正后的TCM1的HR为0.58(0.35～0.94)，TCM2的HR为0.48(0.32～0.73)，提示中药使用能够降低肝癌消融术后的风险，含有虫类的药物作用更加显著。

除此之外，其他与肝癌消融术后复发独立相关的因素有肿瘤最大直径、肿瘤个数以及白蛋白水平。见表2，图2。

图2 Cox比例风险模型各个变量风险比及其95%可信区间森林图

表2 Cox比例风险模型单因素及多因素分析结果

2.3 不同组别中药使用情况 TCM1、TCM2组中药以扶正化瘀、清热解毒为主，扶正类药物应用较多的有黄芪、党参、茯苓、白术；化瘀类药物应用较多的有桃仁、红花、当归、丹参；清热解毒类药物应用较多的有白花蛇舌草、半边莲；TCM2组加入了虫类药物，通常包括1～2种虫类药物，应用较多的有土鳖虫、全蝎、蜈蚣、蟾蜍、斑蝥、地龙，剂量在3～10 g之间，疗程多在半年以上，无不良反应报道。

3 讨论

中西医结合治疗肝癌疗效确切，优势显著，在不同阶段发挥着不同的作用，早期根治术后中药干预旨在预防复发，中晚期联合中医药治疗可起到解毒增效的效果[4]。目前已有很多关于中药治疗肝癌的临床试验开展，并取得较为满意的疗效[5]。因为肝癌大多发生于肝硬化基础上，消融治疗在肝癌早期应用较为广泛，常能达到根治效果，根治术后复发是影响远期生存最关键的因素。因此，针对这一人群探索有效的中药治疗方案对改善疾病结局至关重要。

本研究采用回顾性研究的方式探讨真实世界的疗效及用药特点。研究显示中药干预能有效降低肝癌消融术后复发的风险，延长无复发生存时间。经校正其他影响因素后，中药对复发的保护作用依然存在。结合中药处方内容来分析，所用药物种类基本以扶正化瘀、清热解毒为主，符合中药治疗肿瘤总的“扶正驱邪”思想，所不同的是有些处方内包含了虫类药物。因此，本研究按是否服用含虫类药物将患者进行分组，结果显示含虫类药物作用更为显著。该结论可为临床肝癌早期消融术后使用中药治疗提供一定的参考。

虫类中药为血肉有情之品，多归肝经，本研究中所使用的虫类中药多归肝经，多有小毒，可入里入络，性猛力专，具有软坚散结，攻毒消癥等作用，恰与肝癌的发病机理及临床特征相符[6]。同时也有虫类中药在其他肿瘤中有效应用的报道，如虫类药物治疗乳腺癌骨转移[7]，也有学者从“络病学说”的理论来分析虫类药在肿瘤患者治疗中的应用，认为虫类药通过通络作用起到化瘀攻毒散结的作用[8]。

现代药理学研究也从不同角度证实了虫类药物的抗肿瘤作用机制。如研究发现全蝎含有复杂的蝎毒多肽、脂肪酸以及三甲胺、甜菜碱、胆甾醇、苦味酸等活性成分，具有诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成、调控离子通道、调节免疫及抑制细胞侵袭及转移等多种功效，对肝癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等人类癌症普遍有效[9]。

由于本研究是回顾性单中心研究，受资料完整性限制，纳入的有效病例数有限，证据级别相对较低；同时，尽管治则基本相同，但不同患者的中药使用情况差异较大，因此本研究尚不能提供确切、具体的用药方案及疗程等。因此，建议可以本研究的结论为基础，形成相对固定的中药治疗方案，开展基于真实世界的大样本分析或前瞻性随机对照试验，从而为临床精准用药提供更多的临证依据。