自拟柴芍助眠汤辅助治疗首发中风后不寐(肝郁血虚证)患者的效果及对5-HT、DA浓度的影响

甘俊鹤 王 峰 崔向武

河南省鹤壁市中医院 1 康复科 2 脑病科 458030

中风发病、致残率高，常遗留一系列神经及功能损伤并发症，其中失眠发病率高达56%，失眠日久会延长神经认知功能康复进程，增加中风复发及死亡风险，严重影响生活质量及全面康复[1]。临床治疗以口服药物为主，但耐药和依赖性强，长期服用易出现多种副作用[2]。因此，非药物治疗优势日益凸显，将中医传统思维与西医康复理论相结合的低频电穴位刺激近年来临床效果明显，穴位刺激与脉冲电联合使用，调和机体阴阳平衡，有效改善与睡眠密切相关的神经递质等因子水平[3]。为进一步提高临床疗效，临床也在积极寻求更有效的内服汤剂结合治疗，既往多以调护心神为主，顾护肺、脾、胃等脏腑，近年来因生活方式等因素变化，从肝论治逐渐被重视，笔者根据临床实际及经验，观察自拟柴芍助眠汤在中风后不寐患者中的应用效果，并探究该方药相关作用机制，以期为进一步临床研究及推广提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自我院2019年10月—2021年5月期间首发中风后不寐患者中选取98例，以机械抽样法将其分为对照组和观察组，各49例。对照组男25例，女24例，年龄46～80(63.59±4.52)岁，病程(32.7±3.6)d，疾病类型脑出血21例，脑梗死28例；观察组男29例，女20例，年龄43～82(64.02±4.37)岁，病程(33.7±3.9)d，疾病类型脑出血23例，脑梗死26例。两组在一般资料方面差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)符合中医中风病诊断标准[4]及肝郁血虚证证型标准[5]。主症：夜不能眠，多梦易醒，易怒心烦；次症：乏力倦怠，面色少华，胸胁胀满，肢麻，食少；舌红苔黄，脉弦细。(2)符合西医失眠症诊断标准[6]并经头颅CT或者核磁共振成像(MRI)确诊为脑卒中，首次发病。(3)愿意配合且签署知情同意书等。排除标准：(1)脑卒中之前已患失眠者；(2)近期服用过精神活性药物；(3)对实验所用药物过敏等。本研究已经伦理委员会审核批准。

1.2 方法 两组均给予常规基础性治疗及功能康复锻炼，如因基础疾病需口服其他药物治疗的需详细登记排除干扰。对照组给予温热式低频脉冲电治疗仪(日本产HL-3型，额定电压220V)，患者平卧位，正极电极1个(大小9.0cm×7.0cm)紧贴于大椎穴，负极电极2个(大小8.0cm×6.0cm)紧贴于双侧肾俞穴，梯形波，频率3～14Hz，刺激强度以患者耐受为限，时间20min，1次/d。观察组在上述基础上采用自拟柴芍助眠汤治疗，方剂组成：柴胡12g、白芍24g、酸枣仁15g、生龙骨20g、生牡蛎20g、郁金15g、首乌藤10g、丹参10g、合欢花10g、甘草6g。随证气滞甚者加延胡索、川楝等，痰热者加胆南星、石菖蒲等，心脾两虚者加党参、黄芪等，阴虚火旺甚者加生地、阿胶等。每日1剂，水煎取汁300ml，早晚餐后口服。均以15d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则》[7]进行评估。痊愈：夜间睡眠时间恢复正常，或睡眠时间6h及以上，醒后精神充足；显效：睡眠时长较前增加3h以上，症状改善明显，睡眠深度增加；有效：症状有改善，时长较前增加低于3h；无效：睡眠未改善甚至较前加重。总有效=痊愈+显效+有效。(2)睡眠质量：治疗前后以匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)睡眠时间、睡眠效率、入眠时间、日间功能、睡眠质量、睡眠障碍6个方面评估。据症状程度分别计0～3分，分值越低，症状越轻。(3)神经相关因子水平：分别于临床治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血3ml，离心取血清，酶联免疫吸附法测定血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、血清神经肽Y(NPY)、P物质(SP)水平。(4)不良反应：对比两组患者出现的各项不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组治疗总有效率为91.84%，高于对照组的75.51%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 睡眠质量 治疗后观察组PSQI 评分各项目均低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者睡眠质量评分比较分)

2.3 神经因子水平 治疗后观察组神经各因子变化幅度比对照组大(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后各神经相关因子比较

2.4 不良反应 对照组出现脉冲治疗不适应2例、头昏3例、观察组脉冲治疗不适应1例、头昏1例，经讲解后未予特殊处理，均自行缓解。其余未发生特殊不良反应。对照组不良反应发生率为10.20%，观察组为4.08%，组间差异无统计学意义(χ2= 0.615 4，P=0.432 8)。

3 讨论

不寐是脑卒中常见并发症，会延长康复进程，增加中风复发及死亡风险。鉴于安神助眠类药物副作用较大，非药物治疗渐趋流行，低频电穴位刺激是中医传统针灸经络理论与西医康复理论有效结合，旨在整体调整脏腑阴阳。但中医经典治疗中，辨证论治更有针对性，证型因人而异，因此探索内服方药疗效仍任重而道远。五脏藏五神，神不安则发为不寐，《素问· 灵兰秘典论》有云:“心者，君主之官，神明出焉。”心主神明藏神，故不寐病位在心，治疗多从心神出发，涉及肺、脾、胃经，体现阴阳调和的整体观[8]。随着社会发展及生活方式变化，不良情绪、压力易致肝气不畅，肝藏血，而血为魂之舍，故笔者据临床经验，自拟柴芍助眠汤用于中风后不寐治疗中，重点放在肝经，且证据表明[9]穴位电刺激可有效改善神经递质水平，本方是否也可从生理病理学角度改善睡眠相关神经因子水平也是在疗效的基础上研究的重点。

中风后多数患者精神压力较大，肝气不舒，气郁化火，上扰心神，阴阳不交而致失眠；另肝藏血舍魂，肝阴亏虚则脏腑不得滋养，神魂失荣而不寐。《诸病源候论》中提到大病后脏腑本虚，荣卫失和，阴血虚则卫气独行，阳不入阴，故不得眠。本文结果显示，经治疗，观察组总有效率高于对照组，PSQI 评分各项目均低于对照组(P<0.05)，表明自拟柴芍汤可有效改善睡眠且效果优于单纯电刺激。低频电穴位刺激选穴肾俞、大椎，肾俞为肾脏背俞穴，肾藏元阴元阳与膀胱经相表里，大椎为督脉所经，乃全身阳经交会穴，两者均入络脑，通过刺激经络，阴阳消长平衡，神有归处。自拟柴芍助眠汤以柴胡加龙骨牡蛎汤化裁而得，底方有和解、泄热及镇静安神的效用，方中运用从肝论治的经典药对柴胡+白芍，柴胡为厥阴与少阳之引经药，疏肝宣郁，配合白芍滋养肝阴，敛阴柔肝，可防肝气侵扰及柴胡劫肝阴之弊；龙骨+牡蛎配对应用，共奏镇肝潜阳，固肾敛相火，安神助眠之功；酸枣仁+首乌藤合用可起补养肝血，安养心神，理气通络的作用；佐以郁金、丹参、合欢花，清心养血活血，行气解郁安神；甘草调和诸药。合方疏敛有度，升降有序，从肝入手且顾护心肾，疏肝宣郁，柔肝养血，镇静安神，息风通络，终使心肾相交，阴平阳秘，心神安宁[10]。

脑梗死后失眠或与颅内病变影响睡眠—觉醒解剖结构有关，也会影响5-HT、DA等中枢神经系统细胞因子释放，NPY和SP存在于大脑情感调节区域，与单胺类神经因子协同调控昼夜生物节律平衡，直接体现睡眠状况。本文结果显示，观察组治疗后各神经相关因子水平变化幅度比对照组大(P<0.05)，说明自拟柴芍汤可有效调控神经因子水平，效果优于单用理疗。低频脉冲电于穴位处分别产生抑制性及兴奋性刺激，减弱上行网状激动系统，加强上行网状抑制系统，调整中枢神经系统整合，抑制多巴胺转运体，从而增加5-HT合成与代谢，改善DA 神经活性。自拟柴芍助眠汤中养血活血之品可调节局部微循环，使脑组织供血供氧量增加，加强血液循环。现代药理研究表明，柴胡皂苷可抑制中枢神经系统，发挥镇静作用；白芍总苷提高海马区ATP水平从而缩小脑组织梗死范围，促使缺血再灌注，改善神经递质含量[11]。合欢花中小分子化合物可通过抑制单胺氧化酶A活性来增加单胺类神经递质的分泌；酸枣仁中黄酮类成分可以影响5-HT前体物质5-HTP，传递细胞信息，穿过血脑屏障直达神经中枢，调节神经递质含量 ，改善睡眠[12]。但脑梗死后失眠与梗死部位关系较大，如基底节区病变等会让神经因子含量与其他区病变存在一定差别，或可对结果造成一定偏差，下一步研究希望能尽量减少影响因素，使结果更有说服力。

综上所述，自拟柴芍助眠汤联合低频电穴位刺激效果明显，能通过疏肝养血、镇静安神之功及改善相关神经因子水平，进而提高中风后不寐患者睡眠质量，安全性较好，有较好的临床应用价值。