奈玛特韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎临床观察

李春苗 刘会领 张 东 赵 云 罗 雁

1 天津市海河医院 300350； 2 天津市呼吸疾病研究所； 3 天津市第三中心医院

新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-COV-2)引起的严重传染病,疫情至今席卷了全球并引起了大流行[1]。新型冠状病毒在流行过程中发生了多代变异株，目前以第五代变异株—奥密克戎变异毒株最常见[2]，其致病力下降，传播速度快，针对新型冠状病毒肺炎的主要药物包括中和抗体、中药以及小分子抗病毒药物[3]，但变异株的突变可能会降低疫苗的保护作用和一些单克隆抗体药物对其中和作用[4]。相关研究显示奈玛特韦片/利托那韦片对新的冠状病毒5代突变株表现出有效的抑制作用[5]，美国、加拿大等国家紧急使用最新药物奈玛特韦片/利托那韦片针对治疗新变异毒株引起的新型冠状病毒肺炎。

2022年2月11日，国家药监局通过相关程序紧急审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册。新型冠状病毒肺炎第九版[6]指南建议可使用此药治疗发病5d以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人。新型冠状病毒肺炎患者的重症风险因素包括伴有高龄、吸烟、体重指数>25、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。现将定点医院天津市海河医院使用奈玛特韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床情况总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾收集2022年4月4日—4月30日于天津市海河医院新冠肺炎定点医院住院，发病5d以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的新型冠状病毒肺炎成人患者，自愿接受奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗。9例患者中男4例，女5例，年龄32～80岁，平均年龄(53.8±13.45)岁，未接种新冠疫苗5例(55.6%)，全程接种3针新冠疫苗3例(33.3%)，接种2针新冠疫苗1例(11.1%)。9例患者均存在不同程度的重症高危因素，见表1。

表1 9例患者的重症高风险因素

1.2 选择标准 (1)纳入标准：参考《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(第九版)[6]。其中轻型在临床上症状轻微，并且在影像学上无肺炎表现；普通型，在临床表现上具有发热或/和呼吸道症状，影像可见肺炎表现。(2)排除标准：存在精神疾病或认知功能障碍的患者；有本文用药禁忌证的患者；不愿意配合奈玛特韦/利托那韦治疗患者。

1.3 治疗方案 在新型冠状病毒肺炎确诊以及出现症状后5d内服用奈玛特韦/利托那韦(辉瑞公司，批准文号为国药准字HJ20220006，规格为奈玛特韦片150mg/利托那韦片100mg)，奈玛特韦300mg(150mg×2片)联用利托那韦100mg(100mg×1片)，1次/12h，口服给药，连续服用5d。所有病例均未使用激素及其他抗病毒药物；当病程中出现不适症状，予对症治疗；当合并其他感染根据病情必要时加用抗菌药物；使用此抗病毒药过程中若出现不耐受不良反应情况，予以停药。

1.4 观察指标 出院标准参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(第九版)[6]：患者的体温恢复正常3d以上；呼吸道方面的症状明显好转；影像学提示肺内的急性渗出性病变明显改善；并且连续两次鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35，或连续两次鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测阴性(采样的时间间隔至少为24h)。监测用药前及用药后各实验室指标(包括血常规C反应蛋白、白介素-6、肝功能、肾功能及心肌酶)及临床症状变化；监测患者用药后出现的不适症状及停药后不适症状能否消失。用药后临床症状评价包括无效、改善和消失，通过消失率和有效率评估药物效果。临床症状消失率=消失例数/各症状总例数×100%，有效率=(消失例数+改善例数)/各症状总例数×100%。

2 结果

2.1 症状改善情况 本组患者平均住院时间为(8.44±1.50)d。收集患者病史，9例患者入院时发热5例(55.6%)，其中低热(37.3～38.0℃)2例(22.2%)，中热(38. 1～39. 0℃)3例(33.3%)，无发热4例(44.4%)，针对发病时的各种症状进行治疗前后的疗效分析，见表2。

表2 9例患者治疗前后常见症状改善情况(n)

2.2 实验室检查 对9例患者治疗前后的血常规、C反应蛋白、白介素-6、肝功能、肾功能及心肌酶等治疗进行比较，实验室检查结果及统计分析见表3。

表3 9例患者治疗前后实验室检查结果分析

2.3 不良反应情况 9例患者使用奈玛特韦/利托那韦治疗后均出现了不同程度的不良反应，具体统计分析见表4。

表4 9例患者治疗后出现不良反应情况

3 讨论

奈玛特韦片/利托那韦为口服小分子新冠病毒治疗药物，是奈玛特韦片 150mg和利托那韦片100mg 组成的组合包装，奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶(也称为3C-样蛋白酶，3CLpro)的拟肽类抑制剂，抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制；利托那韦抑制细胞色素P4503A4酶(CYP3A)介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度[7]。

美国科学家对有重症相关基础疾病因素的新型冠状病毒肺炎患者进行的临床研究结果显示[8]，症状出现 3d内服用奈玛特韦片/利托那韦片的患者住院或死亡风险降低89%，症状出现5d内用药的患者住院率及死亡风险降低了88%。另一项临床研究[9]是在未接种疫苗成年人和接种疫苗但有1个以上可能发展为严重疾病的风险因素的成年新型冠状病毒肺炎患者，使用奈玛特韦片/利托那韦片治疗表现出有效性，观察组患者的病毒载量下降约10倍，奈玛特韦片/利托那韦片是目前报道的病毒载量下降最快的治疗新型冠状病毒肺炎口服药物。

本文通过对天津地区9例使用奈玛特韦/利托那韦治疗的新型冠状病毒肺炎患者分析，患者均存在不同程度的重症风险因素，包括高龄、吸烟、体重指数>25、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等,多数患者(55.6%)未接种新冠疫苗患者，住院时间平均为(8.44±1.50)d。用药后患者临床症状明显改善，随着临床症状改善的同时，实验室检查结果显示多项指标经治疗均好转，白介素、CRP使用药物治疗后显著下降，淋巴细胞数显著上升，提示炎症逐渐消除，免疫功能逐渐恢复。

相关临床研究证实[10]，奈玛特韦片/利托那韦片在使用过程中比较安全，未出现耐药情况及发生严重不良反应事件。本文服用奈玛特韦/利托那韦的9例患者均出现不同程度的不良反应，以神经系统疾病居多(77.8%)，其中1例患者表现为嗅觉消失，加用甲钴胺营养神经，在停药后改善，但用药过程中出现的嗅觉消失症状仍不能除外新型冠状病毒侵袭引起的可能，因新冠病毒肺炎在疾病进展过程中也可出现嗅觉改变；其次为胃肠系统疾病(44.4%)；仍有少部分出现肌肉骨骼及结缔组织疾病(11.1%)；1例出现了三碘甲状腺原氨酸及游离三碘甲状腺原氨酸降低，患者无甲状腺疾病，甲状腺超声未见异常，停用药物后三碘甲状腺原氨酸及游离三碘甲状腺原氨酸指标好转；其余患者的不良反应症状在停药后均消失，所有患者均未发现严重不良反应。

研究显示奈玛特韦/利托那韦的不良事件发生频率较高，包括味觉障碍(6%)、腹泻(3%)、高血压(1% )和肌痛(1%)[11]。天津地区使用奈玛特韦片/利托那韦不良反应发生率为100%，但药品说明书和国外临床实验显示奈玛特韦片/利托那韦不良反应发生率≥1%[10]，两者之间差别明显，分析其可能与患者在住院过程中合并使用其他药物影响，也不除外疾病进展过程中新出现的症状，患者在使用药物过程中的不良反应症状尚不能完全归咎于奈玛特韦片/利托那韦。

本研究显示患者治疗效果佳，症状及实验室指标改善明显，住院周期短，虽然也出现了不同程度的不良反应，但未发现严重不良反应，因天津地区使用奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒肺炎患者病例数较少，且此药在全国临床应用上使用数据也有限，尚不能有效评估药物在临床应用的最终效果。但此药为伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的轻型及普通型新型冠状病毒肺炎患者提供了全新参考，在使用过程中需要注意监测药物不良反应和与其他药物之间的相互作用。