唑来膦酸对比地舒单抗治疗原发性骨质疏松研究进展

罗 健,李东文 综述,刘 达,崔 琳 审校

0 引 言

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨密度降低和骨质量恶化(微结构变化)导致骨强度受损和脆性骨折风险增加为主要特征的全身性骨骼疾病;包括原发性骨质疏松(如绝经后骨质疏松)和继发性骨质疏松(如糖皮质激素诱导型骨质疏松)[1-2]。骨质疏松患者椎体及非椎体的骨折风险增加,不仅降低了患者的生活质量,还对患者的生命健康造成威胁[3]。因此,经济有效安全的治疗与预防骨质疏松显得尤为重要。目前临床被批准用于治疗骨质疏松的药物包括抑制骨吸收药物(如双膦酸盐、地舒单抗等)和促骨形成药物(如特立帕肽、罗莫单抗等)。双膦酸盐和地舒单抗,是目前使用最广泛的抑制骨吸收药物[4],唑来膦酸[zoledronic acid (ZA)]是第三代双膦酸盐,南科拉斯等[5]的研究表明唑来膦酸相比其他双膦酸盐具有更强地抑制骨吸收作用。地舒单抗[Denosumab(Dmab)]是一种预防骨折的新方法,并且最有潜力成为预防骨质疏松的新一线药物。本研究就两类药物在治疗原发性骨质疏松方面的药理学机制、药物疗效、不良反应、成本效益及用药反馈方面的差异作一综述,为临床实践提供参考依据。

1 药理机制

1.1 药效作用机制唑来膦酸作用机制如下[6-9]:①通过抑制破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase,FPPS)的活性,抑制细胞内信号蛋白的异戊二烯酸酯化,干扰破骨细胞活性;②通过改变破骨细胞表面形态,阻止破骨细胞前体细胞黏附于骨组织细胞,抑制破骨细胞的数量和活性;③与骨基质结合,影响破骨细胞活化,干扰骨吸收;④通过抑制成骨细胞介导的白细胞介素-6或肿瘤坏死因子等细胞因子的表达而抑制骨吸收;⑤唑来膦酸还被代谢为ATP类似物三磷酸1-腺苷50-基酯3-(3-甲基丁-3-烯基)酯,该酯抑制腺嘌呤核苷酸的转移酶从而抑制破骨细胞介导的钙吸收[10]。地舒单抗是人源IgG2单克隆抗体,通过选择性作用于RANKL(receptor activator of nuclear factor-KB lig-and,核因子KB受体活化因子配体)阻止RANKL和核因子-KB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-KB,RANK)结合,进而对破骨细胞的分化、成熟、凋亡等方面进行调控,从而大量减少破骨细胞数量[11]。

1.2药物代谢机制在药物代谢方面,地舒单抗不经过肝代谢,肾损伤对地舒单抗的药代动力学性质也无影响[8]。而唑来膦酸进入血液后,由于其P-C-P主链具有稳定性和水溶性而不发生水解,最终以原形从肾排出[9];40%～60%的剂量被骨组织吸收,部分被软组织(如肝、脾和肾)吸收[12],因此,使用唑来膦酸对肝和肾功能要求相对较高,肝肾功能较差的患者更适合选择地舒单抗进行抗骨质疏松治疗。

2 疗效评估

2.1 改善生化指标Kang等[13]对585名未接受过抗骨质疏松药物治疗的绝经后骨质疏松患者进行为期2年的队列研究,结果发现地舒单抗在提升骨小梁评分(Trabecular Bone Score,TBS)方面显著优于唑来膦酸(P<0. 01);此外,与唑来膦酸相比,地舒单抗降低C端交联型胶原端肽(C-terminalcross-linkingtelopeptideoftype1collagen,CTX)明显更多(P=0.041),与Miller等[14]的研究结果一致。对于25-羟基维生素D,Sheedy等[15]发现,地舒单抗组治疗1年后,相比基线,25-OHD增加值的中位数显著高于唑来膦酸组(2 ng/mLvs-2 ng/mL,P=0.03)。 Miller等[14]对口服阿仑膦酸盐(地舒单抗组6.2年,唑来膦酸组6.4年)预治疗的绝经后骨质疏松患者的研究表明,与唑来膦酸相比,地舒单抗在第3个月和第9个月的血清甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH) )从基线下降的中位数百分比变化更显著 (P<0.05);在第1个月(P<0.05)和第3～12个月的所有时间点(P<0.01),血清1型胶原蛋白N端前肽[procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP)]相比基线下降的中位数百分比明显更高。BMD提升方面,与唑来膦酸相比,地舒单抗在腰椎、全髋、股骨颈处第12和24个月及三分之一桡骨处第12个月时的BMD与基线相比变化百分比更大(P<0.05)。其他有关绝经后骨质疏松患者的研究也表明,地舒单抗相比唑来膦酸提升腰椎[15-16]、全髋关节BMD具有优越性[16],但在Sheedy等[15]研究结果中,股骨BMD变化差异无统计学意义,可能与研究样本量较少有关。分析发现,地舒单抗相比唑来膦酸改善骨质疏松相关生化指标具有优越性;并且,不管是否接受过抗骨质疏松药物预治疗,地舒单抗相比唑来膦酸在提升腰椎、全髋及股骨颈BMD及降低CTX方面更有效,但对于TBS、PTH、25-OHD及P1NP是否可以得出相同结论仍需进一步探讨。此外,以上研究观察周期均较短(≤2年),缺乏以其他类型原发性骨质疏松患者为主要研究对象的相关研究。

2.2降低骨折风险研究表明,唑来膦酸和地舒单抗均可不同程度降低骨折风险,在降低椎体骨折方面,一项网状meta分析研究表明,所有与安慰剂组对比的AODs中,唑来膦酸被证明是预防临床椎体骨折的最有效的药物(OR : 0.25;95% CI:0.08-0.92),地舒单抗是理想的第二选择(OR=0.48[95% CI:0.22-0.96])[17]。Hadji等[18]关于绝经后骨质疏松患者的研究表明,地舒单抗在降低椎体骨折率方面与唑来膦酸盐无差异。在降低髋部骨折方面,地舒单抗和唑来膦酸均可显著降低髋部骨折的风险,但两种药物之间的差异无统计学意义[19]。一项基于人群的大型队列研究表明,地舒单抗和唑来膦酸在开始用药后 365 d内骨质疏松性骨折的风险在非椎体骨质疏松性骨折(髋部、腕部、前臂和骨盆骨折)各组之间相似(HR=1.21[95% CI:0.84-1.73])[20]。另一项关于50岁以上非癌症骨质疏松患者的研究表明,地舒单抗在降低骨折风险方面并不优于唑来膦酸(P=0.52)[21]。分析发现,虽然地舒单抗较唑来膦酸提升BMD的能力更强,但在降低非恶性肿瘤骨质疏松患者的骨折风险方面二者无统计学差异,说明MBD可能不是地舒单抗降低原发性骨质疏松患者骨折风险的调节因素,一项最新meta分析研究结果也证明这一观点[22]。其他生化及非生化因素是否也不具有调节作用仍需探讨。

2.3其他疗效比较骨质疏松患者髋部骨折后实施抗骨质疏松治疗的一项队列发现,接受地舒单抗和唑来膦酸治疗的患者在死亡率方面没有显著差异(HR=0.94[95%CI:0.85-1.03])[23]。肌肉减少症是骨质疏松症和骨质疏松性骨折的潜在危险因素,Rupp等[24]的研究在老年髋部骨折患者中前瞻性比较了地舒单抗与唑来膦酸对肌肉力量的改善作用,结果显示,地舒单抗对骨骼肌指数的改善、椅子上升试验力以及握力增加幅度平均年度百分比均优于双膦酸盐(P<0.05)。但Rupp等[24]的研究使用的双膦酸盐不包括唑来膦酸,因此,相比唑来膦酸,地舒单抗是否同样具有优势,还需进一步研究。

3 不良反应评估

3.1 用药过程不良反应

3.1.1 颌骨坏死一般认为,接受抗吸收药物(antiresorptive drugs,ARDs)治疗的骨质疏松患者地舒单抗相关的颌骨坏死与膦酸相关颌骨坏死的发病率相当,在0.001%～0.01%范围内,而接受ARDs治疗的癌症患者MRONJ发病率(1%-15%)远高于骨质疏松患者[25]。发生DONJ或BRONJ的危险因素相似,包括抗再吸收药物的效力、较长的持续时间导致累积剂量增加、年龄超过60岁、先前存在的口腔感染、进行牙科治疗、化疗、定期使用类固醇和吸烟等;局部危险因素包括拔牙、口腔手术、牙周和根尖周手术、局部解剖考虑和种植牙。高血压、高脂血症、高胆固醇血症、类风湿性关节炎和糖尿病等其他情况可能会导致因非癌症适应症而接受唑来膦酸治疗患者发生ONJ的风险[26]。无论使用唑来膦酸还是地舒单抗,在70岁以后MRONJ发生更频繁;MRONJ在地舒单抗治疗1年后发病,但唑来膦酸盐治疗后何时发病尚不清楚[27]。从唑来膦酸和地舒单抗的药代动力学可以想象,唑来膦酸较地舒单抗引起的颌骨疾病可能可逆性较差,但因停用地舒单抗导致反弹性椎体骨折,因此很难有条件确定这一假设的准确性[28]。在预防骨质疏松接受ARDs治疗患者发生MRONJ方面,近年来有学者为使用ARDs治疗的患者制定了牙科护理指南[29];确定了ARDs治疗诱发MRONJ的低、高风险评估方法[30]。可能由于发病率较低,临床应用中患者及医务人员关注度仍不高。

3.1.2心血管疾病在心血管疾病方面,一项基于Cox 比例风险预测模型的大型队列研究结果表明,地舒单抗相比唑来膦酸在开始用药后 365 d内心血管疾病的发生风险(HR=1.11[95%CI:0.60-2.03])具有相似的临床安全性[20]。但另一项研究表明,1年内使用唑来膦酸与地舒单抗相比,发生心房颤动的风险更高(HR=1.25[95%CI:1.04-1.50])[31]。然而,一项纳入38845名50岁及以上无癌症骨质疏松成年人的Meta分析研究表明,骨质疏松患者使用地舒单抗相比唑来膦酸发生心血管疾病的风险较低(RR=0.82[95% CI:0.70- 0.96],P=0.01)[21]。目前地舒单抗对比唑来膦酸在诱发心血管疾病风险方面的报道存在较大差异,未来仍需进一步研究。

3.1.3其他用药过程不良反应一项包含50 821位使用地舒单抗和67471位使用唑来膦酸的骨质疏松患者的队列研究表明,与唑来膦酸的相比,使用地舒单抗可适度降低药物诱发白内障的风险(HR=0.91[95%CI:0.85-0.98]),但不能降低湿性年龄相关性黄斑(HR=1.29[95%CI:0.99-1.70])及干性年龄相关性黄斑变性的风险(HR=1.03[95%CI:0.98-1.09])[32]。急性期不良反应方面,Sheedy等[15]发现,唑来膦酸相比地舒单抗治疗组的轻度流感样症状(包括发热、寒战、潮红、疲劳、不适、肌肉骨骼和胃肠道症状等)发生率显著更高(唑来膦酸:29%vs地舒单抗:0%,P=0.04)。严重感染方面,地诺单抗与唑来膦酸相比无显著差异(P>0.05)[21]。此外,唑来膦酸对比地舒单抗在延迟骨折愈合、胃肠道反应、肌肉骨骼疼痛反应及皮肤超敏反应等方面的差异有待进一步研究。

3.2停药后不良反应评估

3.2.1 药物反弹骨质疏松患者停止ARDs治疗会出现不同程度的停药反应,如骨周转率反弹增加、骨密度下降、骨折风险增加。研究表明,唑来膦酸可以在骨骼中积聚,而地舒单抗则不会[33]; 因此即使停用唑来膦酸治疗,在一定时间内也可维持甚至少量提升骨密度;地舒单抗停药后骨矿物质密度(bone mineral density,BMD)快速下降、骨转换标志物(bone turnover markers,BTM)急剧增加[34],大骨骨质疏松性骨折的风险增加,尤其是椎体骨折[35]。现有研究表明,对于所有使用唑来膦酸治疗超过5年的患者,应考虑暂停用药[36];Anagnostis等[37]也提出类似观点。在使用唑来膦酸的患者中,停止1年或更长时间的药物治疗可能被接受[38]。然而,当地舒单抗停止治疗时,治疗效果并不持续,因此没有“药物假期”[33]。相比唑来膦酸,地舒单抗停药带来更大的威胁;美国医师学院 [American College of Physicians(ACP)] 发布的一项指南明确提出需要关注地舒单抗的停药问题[39]。

3.2.2药物反弹治疗方式—贯序治疗骨质疏松治疗过程中,因药物疗效及副作用的差异性,医务工作者常需考虑转换用药。研究表明,停用地舒单抗抗骨吸收治疗后,可贯续唑来膦酸治疗以防止BMD迅速丢失。Everts-Graber等[40]的队列研究表明,使用地舒单抗 (60 mg/6月)皮下注射治疗后贯序进行一次唑来膦酸 (5 mg/12月)静脉输注相比接受2.5年地舒单抗 (60 mg/6月)治疗后贯序进行一次唑来膦酸 (5 mg/12月)静脉输注,前者的BMD变化百分比更高(P<0.05)。Anastasilakis等[41]将之前未使用过抗骨质疏松药物的绝经后妇女作为研究对象,使用地舒单抗(60 mg/6月)皮下注射约为2.5年后,对照组在地舒单抗停药后6个月,实验组在18个月分别给予一次唑来膦酸 (5 mg/12月)静脉输注,结果显示,18个月时开始给予贯序唑来膦酸治疗相比 6个月时开始贯序唑来膦酸治疗在维持BMD和抑制骨更新标志物 [bone turnover marker(BTM)]方面仍然有作用(P>0.05)。Kondo等[42]的研究表明,如果地舒单抗 (60 mg/6月)给药期<3年,使用唑来膦酸序贯治疗可以抑制BMD降低和BTM增加。Sølling等[43]对地舒单抗 (60 mg/6月)使用(4.6±1.6)年后的患者给予贯序唑来膦酸 (5 mg/12月)治疗;结果发现,唑来膦酸治疗并不能完全防止第一年骨更新和骨质流失增加,Reid等[44]在地舒单抗 (60 mg/6月)维持治疗7年的人群中也得出了相同的结果。由此可推断在地舒单抗短期(<3年)维持治疗后贯序唑来膦酸治疗对维持BMD和抑制BTM增加的效果要优于长期(≥3年)地舒单抗维持治疗后贯序唑来膦酸治疗。此外,McDonough等[45]研究发现,之前接受过双膦酸盐治疗的患者,在长期地舒单抗治疗停药后BMD仍能保持稳定;但仍需要进一步的研究来验证这一结论在唑来膦酸贯序地舒单抗治疗方案中的准确性。

4 成本效益分析

目前有关地舒单抗对比唑来膦酸成本效益的相关研究大多采用质量调整生命年(quality-adjusted life year,QALY)和增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)进行比较。QALYs=∑W×Y(Y:指生命中的某一时间区间;W:是时间区间Y的权重取值为0-1,1代表完全健康,0代表死亡),是对生命历程的一种积极测量方法,即健康的获得[46];ICER(成本差/效果差)即反映与参照物相比,每多获得相应单位的效果所需要的成本增加量[47],骨质疏松患者获得QALY越大,ICER越小成本效益越高。来自瑞典的一项基于绝经后骨质疏松妇女的研究表明,地诺单抗与唑来膦酸的终生总费用分别为31004欧元和34796欧元,总QALY分别为5.23和5.17;与唑来膦酸比,地舒单抗的成本更低,QALY更高[48]。Parthan等[49]分析了瑞典≥75岁的男性骨质疏松症患者抗骨质疏松治疗的药物成本效益后也提出了相同的观点。 杜桂平等[50]基于中国国情分析,发现地舒单抗方案优于唑来膦酸方案的效果[12.77 QALYsvs11.98 QALYs],但与唑来膦酸相比ICER为2544.14元/QALY(地舒单抗相比唑来膦酸多获得1 QALY需要多花2 544.14元)低于我国1倍人均GDP;将意愿支付(willingness-to-pay,WTP)阈值设为1～3倍我国2021年人均GDP(80 976元),使用单因素敏感性分析和情境分析发现,地舒单抗联合碳酸钙D3较唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质疏松症更具经济性。目前有关研究均表明地舒单抗相比唑来膦酸具有更高的成本效益。由于每个国家医疗体系存在差异,有关地舒单抗对比唑来膦酸治疗与预防骨质疏松的成本效益仍需来自多个国家的研究进一步证实。

5 用药反馈

5.1 用药持续性用药持续性是评价药品持有情况的客观指标,为医生开具用药处方提供依据。现有研究结果表明,地舒单抗的两年持续性用药率(两年时仍接受治疗人数/基线用药人数)显著高于唑来膦酸(地舒单抗:39.8 %vs唑来膦酸:24.8%,P<0.001)[18];接受唑来膦酸治疗的患者24月时的停药率高于地舒单抗( 唑来膦酸:78.9%vs地舒单抗:64.3% )[51],并且24个月时停止治疗的风险显著增加(HR=1.28 ,P<0. 01)[18]; Morley等[52]、Koller等[53]有关地舒单抗对比唑来膦酸用药持续性的短期观察(1～2年)研究也得出一致的研究结果。从以上短期观察研究我们可以发现,地舒单抗两年用药持续性高于唑来膦酸,但缺乏有关二者长期(>2年)用药持续性的对比研究。

5.2用药满意度Özsoy-Ünübol等[54]的研究从药物种类、给药途径及给药频率方面评估绝经后骨质疏松患者的用药满意度,结果表明相比唑来膦酸,地舒单抗组患者对药物(地舒单抗:88%,唑来膦酸:43.75%)、给药途径(地舒单抗:84%,唑来膦酸:43.8%)及给药频率(地舒单抗:84%,唑来膦酸:56.25%)的满意度更高(P= 0.0001)。由此可见,地舒单抗相唑来膦酸更能提升绝经后骨质疏松患者的用药满意度,但缺乏来自多个国家有关长期用药及针对非绝经后骨质疏松患者用药满意度的对比研究。

5.3整体用药趋势Cromer等[55]分析了来自美国商业保险数据库2009至2020年的146万名接受骨定向治疗(骨质疏松症、骨折等)患者(89%的女性,年龄69岁)的1548万份处方配药或药物管理声明;结果表明,研究期间唑来膦酸的使用量占比从2%增至4%,相比之下,地舒单抗的使用自2010年获得批准后迅速增加,到2020年3月使用占比达16%;在此研究的骨质疏松患者人群中也观察到抗骨质疏松药物相同的用药趋势。唑来膦酸和地舒单抗在骨质疏松人群中的使用占比均稳定增长,并且地舒单抗增长速度快于唑来膦酸。仍需要更多来自不同国家的用药管理数据进一步证实这一观点。

6 结语与展望

基于全文视角分析发现,唑来膦酸与地舒单抗均为临床抗骨质疏松治疗的有效药物,但在药物特性及临床用药等方面,两者各有优缺点。在药理学机制方面,两者药效及药物代谢机制差异较大,用药前处方医师应注意评估患者的肝肾功能。地舒单抗相比唑来膦酸在改善骨质疏松患者的生化指标、降低急性期不良反应、获得更高成本效益、提升用药持续性、提升满意度及药物选择积极性方面具有优势;而在降低骨质疏松患者骨折风险、死亡率;降低诱发颌骨坏死的发生率及其危险因素、干性及湿性年龄相关性黄斑的风险、严重感染等方面二者无明显差异;但地舒单抗会出现明显的药物反弹现象而唑来膦酸则不会,并且唑来膦酸在临床中被允许有临床“药物假期”,同时也能减少唑来膦酸在骨骼中沉积的毒性效应。现有针对地舒单抗药物反弹的研究表明,贯序治疗如地舒单抗停药后的唑来膦酸抗骨吸收治疗以及地舒单抗用药前使用唑来膦酸预处理等方案对于解决地舒单抗停药带来的疗效反弹问题具有一定的有效性,但目前尚无公认有效的用药方案,未来仍需进一步探究。在心血管疾病方面,相关研究结果具有较大差异,建议以后细化观察指标进一步探索。此外,从本文纳入研究可以看出,地舒单抗对比唑来膦酸研究人群主要集中在绝经后骨质疏松患者中,多为短期研究(1～2年),一些方面(如成本效益、用药反馈等)缺乏来自多个国家的研究。未来研究如果能解决地舒单抗停药后的疗效维持问题,将会大大增加其临床用药的适用性和治疗效益。