蜂蜜对代谢综合征的作用机制研究进展

陈思南，赵浩安，曹 炜,2,*

（1.西北大学食品科学与工程学院，陕西 西安 710069；2.陕西省蜂产品研究中心，陕西 西安 710065）

随着高压力、快节奏生活状态和不健康饮食习惯的形成，代谢紊乱引起的各类代谢综合征已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]。国际糖尿病联盟首次全球统一定义了代谢综合征，即指机体碳水化合物、脂肪、蛋白质等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括肥胖、血脂异常、心血管损伤、血糖异常及高尿酸血症等多种疾病[2]。其发病机制复杂，核心是胰岛素抵抗，涉及氧化应激、糖脂代谢等相关机制。流行病学研究显示，全球代谢综合征的发病率为20%～45%，预计至2035年将增加到53%，可见探究代谢综合征发病机制和防治手段迫在眉睫[3]。而代谢综合征的发生、发展与日常饮食密切相关，通过日常膳食预防代谢综合征已成为研究热点。

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，经与自身分泌物混合、酿造，贮存在巢脾内的天然甜味物质[4]，富含糖类、酚类、蛋白质、氨基酸和微量元素等多种有益健康的化学成分，具有抗氧化、抗炎、抑菌等多种生物功能活性。蜂蜜是日常生活中最常见的保健品，俗话说“春食一勺蜜，润养一整年”，体现出其极高的营养价值。蜂蜜作为富含活性成分的蜂产品之一，却因其含有大量糖类，而可能导致体质量增加[5]，膳食中过多的糖分摄入易引起机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和氧化应激失衡，进而增加患糖尿病、肥胖、血脂异常等慢性疾病的风险。但本课题组前期研究表明蜂蜜及其酚类化合物的摄入不会导致大鼠体质量增加，且可提高血清抗氧化能力[6]；中蜂蜂蜜可以抑制酒精及溴苯诱导的血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶活性升高，增加多种抗氧化酶活性，具有显著的抗氧化及保肝活性[7-8]；不同于糖水，中蜂蜂蜜能够显著减少肠道中拟杆菌、棒状杆菌和变形杆菌的数量，缓解大鼠溃疡性结肠炎[9]；甚至有研究证明蜂蜜可以用作一种干预糖尿病的抗氧化剂和胰岛素增敏剂[10]；以上研究结果表明蜂蜜在改善代谢综合征方面具有巨大潜力。然而，蜂蜜对代谢综合征的影响仍然存在争议，相关作用机制也众说纷纭，故本文对蜂蜜对胰岛素抵抗、“三大”代谢异常、肠道菌群紊乱等引起的代谢综合征防治作用及机制研究进展进行综述，旨在为进一步研究蜂蜜功能活性和代谢综合征的综合防治提供理论依据。

1 蜂蜜主要活性成分

目前已知蜂蜜的成分有千余种，其中主要包括60%～80%碳水化合物和15%～25%水分。此外，蜂蜜还富含多种植物化学成分，如酚类、有机酸、维生素、矿物质、芳香化合物、蛋白质和以脯氨酸为主的氨基酸等。据报道，蜂蜜的生物活性主要依赖于其酚类化合物及糖类成分。蜂蜜中的酚类化合物按照结构可分为以羟基苯甲酸和羟基肉桂酸为骨架的酚酸类和具有C6-C3-C6结构的黄酮类及其衍生物，它们是蜂蜜抗氧化活性的主要贡献成分，可有效缓解氧化应激，进而影响糖原和葡萄糖的摄取合成及胰岛素信号通路等，以缓解胰岛素抵抗[11]。蜂蜜中含有20余种寡糖，包括蔗糖、麦芽糖、海藻糖等10余种二糖，以及蔗果三糖、麦芽三糖等10余种三糖，它们可以通过影响胰腺、葡萄糖调节激素、脂代谢等减轻胰岛素抵抗[12]，还可以为肠道菌群提供丰富的营养，更被认为是机体重要的益生元[13]。不同蜂蜜的成分不尽相同，主要取决于植物来源、采集季节、环境因素以及后期的加工和贮藏条件。不同成分蜂蜜的生物活性存在差异，对机体胰岛素抵抗及代谢综合征的发展也会产生不同影响。

2 蜂蜜对胰岛素抵抗作用机制

经典的胰岛素抵抗定义为正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态，是指单位浓度的胰岛素细胞效应减弱[13-14]。胰岛素抵抗是由于多种因素导致的肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素作用的敏感性下降，机体代偿性分泌过多胰岛素，以维持血糖稳定的一种病理状态，与肥胖、血脂异常、血糖异常及高尿酸血症等多种疾病集簇发生密切相关[15-16]，是引起上述代谢异常的共同危险因素，也是代谢综合征的中心发病机制。胰岛素抵抗发病机制复杂，涉及氧化应激及多种信号转导途径。胰岛素抵抗状态下氧化应激水平增加，反之，ROS作为功能性信号分子激活胰岛素抵抗相关信号通路。

胰岛素抵抗导致血糖利用率降低，使体内过剩的糖和游离脂肪酸发生自氧化从而产生大量自由基，当ROS的产生与消除之间不平衡时，引发氧化应激，产生的过量ROS可氧化生物分子或修饰蛋白质和基因的结构，触发信号级联，从而激活促炎症基因，导致炎症疾病的发生，最终损伤体内的细胞和组织[17]。蜂蜜具有显著的抗氧化活性，是天然的膳食抗氧化剂。大量研究证实蜂蜜中的黄酮类、酚酸、抗坏血酸、生育酚等酚类成分可通过抑制相关酶活性或螯合参与自由基生成的微量元素抑制ROS形成，缓解氧化应激相关炎症反应。酒精性胃溃疡主要是由胃黏膜保护层受损、胃组织氧化应激水平紊乱及炎症因子浸润造成。祝敏等[18]的研究表明紫穗槐蜂蜜中黄酮类物质可有效缓解乙醇摄入对前列腺素E2生成的抑制，从而保护胃黏膜完整性，对预防急性酒精性胃溃疡有显著作用。Mahdy等[19]发现蜂蜜溶液因含有丰富的类固醇可以作为细胞保护剂，通过抗氧化和产生黏液的机制预防大鼠胃溃疡，预防指数达69%。不同蜂蜜对胃的保护作用也不尽相同，相较保健功效世界闻名的麦卢卡蜂蜜，锡德蜂蜜在酚类、VC、VE以及β-胡萝卜素的作用下能更有效提高抗氧化酶活性、抑制脂质过氧化、减少炎性细胞因子的形成，预防胃溃疡的产生[20]。心血管损伤（如高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇血症等）是代谢综合征的主要后果，心血管系统中NADPH氧化酶、解偶联的内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及线粒体和黄嘌呤氧化酶等产生ROS，引起氧化应激，参与多种心血管疾病的发生。自由基与高血压的发病机制密切相关，氧化应激导致一氧化氮（NO）生物可用性降低，使血管收缩和血压升高，马来西亚Tualang蜂蜜通过改善高血压大鼠肾脏的氧化应激失衡、增加NO含量，降低其收缩压和舒张压[21]。动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的根本诱因，在动脉粥样硬化早期，机体中的ROS可将低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）氧化，氧化修饰的LDL沉积形成粥样斑块，而蜂蜜中的芦丁通过诱导eNOS基因表达促进NO生成，减少氧化应激以缓解动脉粥样硬化[22]。此外，蜂蜜中的柚皮苷可以抑制脂质过氧化和细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表达，减轻高胆固醇血症[23]。氧自由基和NO自由基等引起的氧化应激在结肠炎和结肠癌的发病机制中也有重要作用，且结肠上皮屏障的破坏进一步导致ROS的积累，中蜂蜂蜜及其酚类化合物可提高大鼠血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力，降低结肠组织中的髓过氧化物酶活力和NO水平，提高肠道氧化应激抵抗，从而治疗溃疡性结肠炎[9]。同样，麦卢卡蜂蜜也可以通过调节氧化应激治疗结肠癌[24]。但蜂蜜缓解肠氧化应激的主要有效成分是其中的糖类还是酚类化合物仍存在争议。总之，蜂蜜中抗氧化物质的存在可以缓解氧化应激失衡，减轻相关炎症反应及心血管疾病等胰岛素抵抗并发症。

同时，氧化应激可以激活多种转录因子，调节胰岛素抵抗相关信号通路。氧化应激能激活胰岛素受体（insulin receptor，InsR）和胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）家族等胰岛素信号通路的潜在靶点，诱导InsR和IRS-1的丝氨酸/苏氨酸自身磷酸化，使IRS-1不易与胰岛素受体结合，无法激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt），即切断了下游PI3K/Akt信号途径，使得Akt无法催化AS160底物蛋白磷酸化，从而抑制葡萄糖转运体（glucose transporters，Glut）从细胞质小泡转移到细胞膜表面[25-26]。也有研究表明ROS会直接影响Glut的转录（Glut-1水平增加、Glut-4水平降低）[27]，导致葡萄糖吸收障碍，引起胰岛素抵抗。ROS还可以激活丝裂原活化蛋白激酶家族，如cJun N-末端激酶（cJun N-terminal kinase，JNK），进一步通过IRS-1的Ser 307磷酸化引起胰岛素抵抗[28]。此外，ROS也可通过核转录因子κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）/NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）炎症信号传导途径引发胰岛素抵抗。氧化应激状态下，ROS激活NF-κB并与磷酸化的IκB解离进入细胞核，调控ICAM-1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）等一系列炎症因子的表达，使胰岛素敏感性下降，也使作为InsR和IRS-1丝氨酸磷酸化激酶的IKKβ被激活，阻碍胰岛素信号向下游传递，引起胰岛素抵抗[29]。目前大量研究证明，蜂蜜尤其是其中的酚酸和黄酮类化合物，可以减少氧化应激对胰岛素抵抗相关信号通路的影响[30-32]，如马来西亚Gelam蜂蜜及其槲皮素可降低磷酸化JNK、IKKβ和IRS-1的表达，显著增加磷酸化Akt的表达[33]，调节PI3K/Akt、JNK及NF-κB/IKK信号通路。同时，蜂蜜也可以与其他食物联用，共同发挥氧化应激的缓解作用，调节胰岛素抵抗相关信号通路，减轻胰岛素抵抗[34]，这为蜂蜜的日常膳食搭配和产品开发提供了新思路。氧化应激对胰岛素抵抗相关信号通路的影响机制如图1所示。此外，还有部分研究表明蜂蜜中存在其他的干预机制，影响胰岛素抵抗及代谢综合征的发生（表1）。

图1 氧化应激对胰岛素抵抗相关信号通路的影响机制Fig.1 Effect of oxidative stress on signaling pathways involved in insulin resistance

表1 蜂蜜对胰岛素抵抗的部分影响机制Table 1 Selected mechanisms for the effect of honey on IR

3 蜂蜜对代谢的调节机制

3.1 蜂蜜对糖代谢的调节机制

机体的糖代谢主要涉及糖的消化吸收、葡萄糖的摄取/分解以及糖异生等环节。胰岛素抵抗引发糖代谢异常，出现糖耐量降低，导致蚕豆病（即红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷症，是一种遗传缺陷性疾病）、肝病等多种疾病的发生，其中以糖尿病及其并发症最为常见。蜂蜜防治糖代谢紊乱引起的上述疾病主要是通过调控血糖相关激素及糖代谢各环节中关键酶的活性，维持血糖稳定，改善胰岛素抵抗。

蜂蜜的寡糖成分可能通过控制葡萄糖调节激素及多种食欲调节激素（如胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）、胃抑制多肽、瘦素和胃饥饿素等）的分泌调节血糖水平，干预机体胰岛素代谢。据研究，低聚果糖等寡糖可通过增加GLP-1的分泌介导糖尿病小鼠中葡萄糖刺激诱导的胰岛素分泌量减少，改善葡萄糖耐量，降低高血糖和胰岛素敏感引起的肝葡萄糖产生[41]，同时，刺激胰腺增强胰岛素分泌和β细胞增殖，降低葡萄糖吸收速率，抑制餐前胰高血糖素分泌，以及降低餐后血糖，维持葡萄糖稳态[42]。蜂蜜干预使糖尿病大鼠的血糖浓度降低，血清胰岛素水平增加，β细胞活力得到改善[43]；蜂蜜增强了健康女性受试者的PYY响应并延迟了餐后胃饥饿素响应[44]；食用蜂蜜后受试人群餐后血糖浓度较食用葡萄糖更低，即补充蜂蜜可减弱受试人群的餐后血糖反应，改善葡萄糖耐量水平，降低II型糖尿病患者的糖基化血红蛋白水平[45]。可见蜂蜜对胰岛素的影响与寡糖类似[12]，因此推测蜂蜜对胰岛素抵抗的缓解作用得益于其中的寡糖成分对血糖的控制。

此外，糖类中的单糖可以直接被小肠吸收，而双糖和多糖必须经肠道内肠淀粉酶、胰淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶和乳糖酶等各类酶催化水解成为单糖才能吸收进入血液，为机体提供能量，因此控制膳食中糖在体内的消化吸收是保证糖代谢稳态的首要环节，其中的关键途径是抑制小肠淀粉酶、小肠刷状缘上双糖酶等的活性（图2A）。蜂蜜的甲醇提取物富含酚类，可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活力，阻止双糖向单糖转化，减少单糖的吸收[35]。葡萄糖在无氧条件下被分解成为丙酮酸，即发生糖酵解，在体内葡萄糖的分解过程中，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）、6-磷酸果糖激酶（6-phosphofructokinase，6-PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）这3 种关键限速酶参与糖酵解的调节，口服蜂蜜可显著增加小鼠肝脏GK活性，在糖酵解第一步通过催化葡萄糖磷酸化促进肝脏中葡萄糖的分解代谢，以维持血糖稳态[46]。糖酵解生成的丙酮酸进入丙酮酸代谢。据研究，荞麦蜂蜜和油菜蜂蜜可以显著下调丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）的过表达，促使线粒体PDK复合体催化丙酮酸氧化脱羧，减少丙酮酸因不能脱羧进入三羧酸循环而在细胞质中积累的现象，从而减少葡萄糖的合成，抑制血糖异常升高[47]（图2B）。糖异生是体内非糖类物质转化为葡萄糖的重要途径，丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）是该过程的关键限速酶。高浓度的葡萄糖会抑制GK活性，促进PC、PEPCK和G6Pase表达，导致肝脏中葡萄糖含量持续增加，并出现葡萄糖中毒症状[48]，而蜂蜜可显著降低这3 种限速酶的活性[47]，减轻糖尿病及其并发症。

图2 蜂蜜对糖代谢的调节作用Fig.2 Regulation of honey on glucose metabolism

由于蜂蜜中含有大量碳水化合物，一直被误解为不可被糖尿病患者食用，但其实一些蜂蜜GI较低，且其富含的酚类、寡糖等活性物质都已被证明具有抗糖尿病和降血糖作用。综上，蜂蜜对糖代谢的调节作用机制主要为：其寡糖成分可能通过控制葡萄糖调节激素及多种食欲调节激素，同时调控胰岛素分泌，改善葡萄糖耐量，缓解胰岛素抵抗；调节糖消化吸收相关酶活性；刺激糖酵解关键酶活性，促进葡萄糖分解；抑制参与丙酮酸代谢关键酶活性，促进丙酮酸有氧氧化；降低糖异生关键酶活性，减少血糖来源。

3.2 蜂蜜对脂代谢的调节机制

过量的能量摄入导致机体脂质代谢障碍，而胰岛素抵抗中血脂异常的主要表现为甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高。研究显示，在肥胖状态下，能量摄入超过脂肪组织储存能力，“溢出”到肝脏、骨骼肌、胰腺β细胞和肾脏等异位部位，影响脂肪酸在这些组织中的传递及合成，造成异位脂质积累，从而破坏了胰岛素敏感性，导致骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗并最终导致II型糖尿病[49]。可见，脂代谢和胰岛素抵抗有密不可分的联系。饮食中过量摄入的果糖和脂质通过脂蛋白循环输送到脂肪细胞，以TG的形式储存，蜂蜜已被证实可通过降低TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C水平和增加HDL-C水平改善脂质代谢异常，恢复血脂水平，这可能是因为其改善了脂肪细胞的胰岛素敏感性，减少肝脏中的脂肪酸，缓解了靶器官的胰岛素抵抗。

高水平的TG、胆固醇及脂蛋白代谢紊乱不仅是脂代谢异常和胰岛素抵抗的表现，更是高脂血症、肥胖症、脂肪肝和心脑血管疾病等代谢综合征的主要危害因子。机体TG合成的关键酶是脂肪酸合成酶（fatty acid syntherase，FAS）及其乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）。蜂蜜中的寡糖通过抑制FAS和ACC的活性，从而抑制机体内源性TG的合成，减少肝脏脂肪从头合成，改善脂质代谢[12]。TG在小肠中消化吸收，经胰脂肪酶和辅脂酶等作用被水解为甘油和脂肪酸，其中胰脂肪酶可以水解膳食中50%～70%的TG，是其消化过程的关键调控点，研究证明不同蜂蜜对胰脂肪酶活性均有一定的抑制作用，其机制可能是蜂蜜通过类黄酮、多肽等生物活性化合物共价连接到脂肪酶的丝氨酸活性位点，从而抑制酶活性，减少机体对TG的吸收[50]。奥利司他因其对胰脂肪酶的抑制作用而被作为一种广泛使用的减肥药物，但其具有一定肝毒性。马来西亚本土Gelam蜂蜜和Acacia蜂蜜可减少高脂饮食摄入引起的大鼠体质量增加，降低葡萄糖、TG和TC水平，达到与奥利司他同样的降脂效果，同时还可以缓解奥利司他引起的肝毒性[51]，具有保肝护肾的作用[52]。此外，蜂蜜可以使高脂小鼠的肝脂肪酶表达增加[53]，增强对TG、磷脂、中密度脂蛋白的水解，促进细胞表面受体和蛋白多糖对脂蛋白的吸收，从而直接影响细胞的脂质输送，降低TG和LDL水平。

胆固醇来源于肠道对膳食的吸收以及内源性合成。蜂蜜可以抑制胆固醇酰基转移酶和胆固醇转运体尼曼-匹克C1型类蛋白1活性及基因表达，有效减少肠道内胆固醇的吸收[54]。此外，肝脏是体内胆固醇、脂肪酸、磷脂合成的主要器官之一。许多蛋白质的级联反应参与肝细胞的脂质代谢以维持基础条件下的能量平衡。脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）在脂代谢平衡中发挥核心作用，FABP有助于将脂质运送到线粒体和过氧化物酶体等特定的细胞区间进行氧化[55]。蜂蜜可以下调高脂大鼠肝脂肪酸结合蛋白基因的表达，调控细胞或组织特异性脂质信号通路，抑制细胞对胆固醇和脂肪酸的摄取[56]，减少脂肪变性，实现蜂蜜对脂代谢的调节和肝脏的保护作用。载脂蛋白A1（apo-lipoprotein A1，Apoa1）是HDL-C中最丰富的蛋白质，Apoa1mRNA表达的下调使HDL-C水平下降，与肥胖症的发展呈负相关，蜂蜜干预介导了大鼠肝脏中Apoa1表达的恢复，有助于提高HDL-C水平[57]。他汀类作为治疗高脂血症最有效的处方药物则是通过竞争性抑制β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）还原酶活性减少胆固醇的合成，有研究表明蜂蜜与辛伐他汀有相似的功效，也能通过抑制HMG-CoA还原酶活性改善血脂水平[58]。因此，蜂蜜可作为一种膳食补充剂以减少高脂血症的发生。胆固醇受胆固醇-7α-羟化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）的调控转化为胆汁酸，是胆固醇代谢的主要途径，蜂蜜中的抗氧化物质可以提高CYP7A1活性和基因表达[54]，促进肝脏中胆固醇的分解，降低血浆胆固醇含量。随后生成的胆汁酸进入肠道，在钠依赖性胆盐转运体和回肠胆汁酸结合蛋白的作用下完成重吸收，因此，阻碍胆汁酸的重吸收也是预防高胆固醇血症的有效途径，而目前蜂蜜对胆汁酸重吸收影响的相关研究还较少，有待进一步探究蜂蜜对其相关基因表达的调控。

此外，蜂蜜中的葡萄糖氧化酶可以氧化葡萄糖，产生过氧化氢，而过氧化氢是一种强胰岛素模拟剂[59]，会促使多余的食物转化为能量，而不是转化为脂肪进行储存，以缓解体质量的增加。且蜂蜜的GI较低，可以降低代谢效率、减缓氨基酸分解和减少脂肪沉积[60]。可见，蜂蜜不论是作为脂代谢紊乱的辅助治疗剂还是预防剂，都具有显著的效果和比药物更高的安全性。

3.3 蜂蜜对蛋白质代谢的调节机制

胰岛素抵抗不仅影响糖类和脂质代谢，而且对骨骼肌和全身蛋白质及氨基酸代谢也有不利影响，只是由于机体大量的蛋白质消耗使之表现不明显。缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸以及相关代谢物增加，表明蛋白质更新加速，同时胰岛素也是人体骨骼肌线粒体氧化磷酸化的主要调节因子，500～600 pmol/L胰岛素可刺激蛋白质合成并抑制其分解代谢，可见支链氨基酸含量与胰岛素抵抗呈正相关，氨基酸水平的变化可能是识别糖尿病风险的早期生物标志，但同时也受患者年龄和性别等因素的影响[61]。

除了糖尿病，蛋白质代谢紊乱会引发其他多种代谢综合征，包括代谢分支障碍诱发的多种疾病及各种肝肾功能障碍。其中高尿酸血症是由氨基酸代谢紊乱引起的一种代谢综合征，嘌呤是氨基酸代谢的中间产物，当嘌呤含量偏高时，经肝脏氧化会生成过多尿酸（或减少肾脏排泄尿酸），引起血液中尿酸含量超标，导致高尿酸血症产生。Modan等[62]发现血清尿酸浓度与胰岛素浓度呈正相关，越来越多的研究证明高尿酸血症已成为胰岛素抵抗（伴随血清TG浓度升高）的特征。高尿酸血症会导致血液中的单钠尿酸盐在人体关节、皮下等组织处遇冷或受重力影响而析出，形成固态结晶体，逐步累积引发痛风。痛风现已发展为仅次于糖尿病的又一严重代谢综合征。现有报道蜂蜜对蛋白质代谢的调节多集中在缓解痛风及其显著的保肝护肾功效。其中蜂蜜对痛风的缓解主要依赖于其抗氧化活性[63]及味甘性平的中医药性，可与芦根混合饮用，缓解芦根的寒性，避免久服伤胃，有效预防痛风[64]；蜂蜜也可与新癀片调和，联合黄马酊冷敷减轻炎症关节疼痛、减少滑膜渗液量，治疗急性痛风性关节炎[65]；体积分数15%的蜂蜜-肉桂煎煮服用可降低痛风患者的尿酸水平[63]。此外，蜂蜜不仅对实验动物的肝、肾具有保护作用，研究也证实其对人体具有保肝护肾功效[66]。因此，蜂蜜可以作为膳食补充剂或辅助配剂发挥其蛋白质代谢调节作用。

三大代谢可通过三羧酸循环相互联系和转化，以胰岛素抵抗为核心的各种代谢综合征彼此联系、相互影响，蜂蜜中的各种活性物质通过调节代谢途径中的机体响应，改变物质在消化吸收系统中的反应[60]，为缓解代谢紊乱、预防多种代谢综合征发挥重要作用。

4 蜂蜜对肠道菌群的调节机制

肠道菌群与代谢综合征密切相关，失衡的菌群结构可通过增强TG合成和抑制脂肪酸氧化，促进能量吸收、诱导炎症和肠道衍生肽的分泌，从而影响人体能量平衡，促进肥胖形成，导致胰岛素抵抗[12]，引发多种代谢障碍。肠道菌群对体内代谢的调节涉及多种机制，主要包括：将复合多糖降解为单糖和短链脂肪酸而改变饮食产生的能量，即通过调控能量保持代谢稳态；通过调节胆汁酸组成改变对特异性受体的激活能力从而调节宿主代谢；膳食胆碱通过调节肠道微生物的代谢产物从而调节机体脂代谢[67]。肠道菌群的组成及微生物群摄取能量的能力主要通过饮食调节[68]，膳食摄入的不同营养物质对菌群的影响不同，而蜂蜜中酚类、低聚糖和其他一些抗菌成分对肠道微生物群生态系统的影响在调节胰岛素抵抗和糖尿病等代谢综合征中发挥重要作用。

蜂蜜中的酚类化合物主导调节肠道微生物群。首先，酚类物质可增加肠道中有益微生物数量[69]，益生菌主要为乳杆菌属和双歧杆菌属，多项研究证明蜂蜜对其具有促进作用[70-71]；其次，研究表明荞麦蜂蜜中的4-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲酸和苯甲酸可以抑制肠道致病微生物[72]。蜂蜜中的低聚糖和多糖对胃液具有很强的抵抗力，不会被人类胃肠道中的消化酶水解，且不会被小肠吸收，而这些成分是大肠中部分微生物菌群的丰富营养来源，能够被其消化利用，从而选择性促进肠道中多种微生物生长。Shin等[73]研究表明酸木蜂蜜、苜蓿蜂蜜和鼠尾草蜂蜜中的糖类可促进胃肠道双歧杆菌的生长，并通过产生乳酸和乙酸降低肠道pH值，实现肠道健康。双歧杆菌对改善胰岛素抵抗及肥胖等代谢综合征的作用已被广泛报道[74]。蜂蜜中的低聚糖还可以与益生菌协同作用对抗某些病原体从而对宿主产生有益影响[75]；也可与蜂蜜中的抗菌成分协同增强益生菌对病原体的抗菌功效，包括增加益生菌活细胞数量，增强益生菌在胃肠道中的持久性，提高短链脂肪酸水平[13]。因此，蜂蜜也被认为是一种潜在的益生元，通过改变肠道微生物平衡改变机体能量吸收，控制胰岛素抵抗，恢复代谢水平，产生除基本营养以外的健康益处。此外，长期不同的饮食结构可以形成不同的肠道微生物型（蛋白质和动物脂肪为主能量源形成的类杆菌型、碳水化合物为主能量源形成的Prevotella和Desulfovibrio型、降解黏蛋白的Ruminococcus和Akkermansia型），使特定菌株与宿主之间的相互作用对饮食产生不同响应机制[76]。因此，长期在饮食中添加适量蜂蜜可改变肠道菌群结构、缓解胰岛素抵抗及代谢综合征、调整肠道微生物型及维持机体代谢稳态。

5 结语

本文综述了蜂蜜对代谢综合征的作用机理研究进展，从胰岛素抵抗、糖代谢、脂代谢、蛋白代谢和肠道菌群角度分析了蜂蜜及其活性成分对代谢紊乱的缓解作用。蜂蜜中的主要活性成分为酚类化合物及糖类，具有抗氧化、抗炎、抑菌等活性，能够调节氧化应激及多种信号转导途径，减轻胰岛素抵抗，调节糖代谢各环节中酶活性使糖代谢稳定，调控TG及TC合成吸收改善脂质代谢异常，辅助减少尿酸堆积调控蛋白质代谢，增加肠道益生菌和抵抗病原体，调节肠道菌群结构，进而防治代谢紊乱及其并发症，如高血压、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、高尿酸血症等。蜂蜜可以作为功能性食品或辅助治疗剂预防和缓解代谢综合征。此外，蜂蜜还可以促进组织损伤修复，在中医中补脾益气、调和诸药，甚至对新型冠状病毒进入宿主细胞也有潜在的抑制作用[77]，可见蜂蜜及其活性成分极具研究价值。虽然蜂蜜对代谢综合征作用机理的研究较多，但其有效活性成分的报道多集中在酚类化合物及寡糖上，缺乏其他及更明确的成分研究。此外，关于代谢综合征的缓解作用大多是针对某种疾病较为浅层的机理探讨，蜂蜜对调节代谢紊乱作用机制的探索有待进一步加深，以期为代谢综合征的综合防治和功能性蜂蜜产品的开发利用提供理论依据。