PD-1/PD-L1抑制剂相关活动性结核病的临床特点及文献复习

任坦坦 詹森林 王玉香 喻宏 郑俊峰 杨敏 邓国防 张培泽

目前，程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)的抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)作为一种重要的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)，已经在临床广泛应用，主要针对各种实体恶性肿瘤的治疗。在肿瘤微环境中，癌细胞通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞增殖，诱导T细胞死亡，逃避免疫监视和免疫杀伤[1]。PD-1/PD-L1抑制剂主要通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合，恢复T细胞介导的细胞毒性作用，发挥抗肿瘤作用，在多种肿瘤的治疗中观察到明确的疗效[2]。

但是，随着ICI在癌症治疗中的广泛使用，与ICI相关的感染性疾病越来越多地被报道，成为这些药物上市后新报道的重要不良反应之一。越来越多的证据表明，PD-1/PD-L1抑制剂的使用可以导致活动性结核病的发生，PD-1/PD-L1抑制剂途径可能参与了活动性结核病的发生和发展。

本研究报道了深圳市第三人民医院收治的5例癌症患者，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的过程中出现肺部病灶进展，经检查确诊为活动性肺结核。笔者通过总结其临床特点，同时进行文献复习，为PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中活动性结核病的诊断和治疗提供参考。

病例资料

一、临床特点

2017年2月至2022年10月，深圳市第三人民医院肺病二科收治的5例肿瘤患者中，男性4例，女性1例；年龄54～73岁，中位(四分位)年龄63(55，73)岁。所有患者均通过病理学检查确诊恶性肿瘤，既往均无明确结核病病史，使用PD-1/PD-L1抑制剂前均未进行结核病筛查，从使用PD-1/PD-L1抑制剂到确诊肺结核的时间为3～12个月，中位(四分位)时间7(5，10)个月。3例患者在使用PD-1/PD-L1抑制剂的过程中存在与PD-1/PD-L1抑制剂相关的免疫不良事件，包括口干、贫血、皮肤干燥等。2例患者合并使用化疗药物及靶向药物。见表1。

二、肺结核临床特点

5例活动性肺结核患者中，感染部位均在肺部，主要表现为咳嗽、气促、发热、盗汗等；4例发现肺结核时行γ-干扰素释放试验，其中2例为阴性，2例为阳性；5例均经病原学检查确诊，其中2例痰液抗酸染色涂片阳性，4例痰液或肺泡灌洗液分枝杆菌培养阳性；3例GeneXpert MTB/RIF检测阳性，1例于转入我院前在当地医院行肺泡灌洗液TB-DNA检查，结果为阳性。5例中，2例确诊为利福平耐药肺结核，2例确诊为药物敏感肺结核，1例不确定。5例胸部CT扫描表现中，2例显示为实变坏死，1例显示为肺部空洞，1例显示为钙化病变，2例表现为斑片影；其中病例3胸部CT可见肿块、实变，以及多发网格、结节影像(图1～4)。3例患者接受病理活检，均显示组织坏死病变(图5～6)。所有患者均根据药物敏感性试验情况接受抗结核药物治疗。2例肺结核治愈，2例治疗后好转(直到2022年10月27日前仍在治疗随访中)，1例病亡。4例存活的患者中，2例在抗结核治疗进入巩固期后重新启用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，2例停用PD-1/PD-L1抑制剂。见表2。

表1 5例患者基本特征和PD-1/PD-L1抗体的使用情况

表2 5例患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者活动性肺结核临床特点

文献复习

以“immune checkpoint inhibitor”和“tuberculosis”为检索词在PubMed、Cochrane数据库中进行英文文献检索，以“免疫检查点抑制剂”和“结核”为检索词通过中国知网进行中文文献检索，查阅2016年1月1日至2022年6月25日上述数据库发布的文献。检索截止时间为2022年6月25日；共检索到英文文献112篇，中文文献44篇，删去无主题相关内容的英文文献101篇，中文文献44篇，对剩余文献进行仔细阅读，同时去除笔者已发表的2例患者的病例报告(例1，例2)，最终筛选出有患者发病年龄、诊疗过程等信息的文献共12篇，包含14例患者(表3)。患者来自多个国家(中国、日本、美国、希腊等)，年龄29～87岁，男性10例，女性4例。所有患者均确诊为恶性肿瘤并接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗。4例患者在接受治疗前进行结核分枝杆菌潜伏感染检查，结核病确诊时间为使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗2～31个月，中位时间为5个月，其中13例患者经病原微生物学检查(包括抗酸杆菌染色、聚合酶链反应、分枝杆菌培养)确诊为结核病，1例淋巴结病理活检提示为结核；对于发生部位，大部分结核病患者(78.6%，11/14)发生在肺部，其余3例分别发生在心包、回肠、腹膜淋巴结；10例行抗结核治疗后好转，2例病亡，2例未提及预后。7例患者重启PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

表3 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者结核病的诊治情况

讨 论

目前PD-1/PD-L1抑制剂已广泛应用于多种癌症，包括头颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、泌尿系统癌、淋巴瘤和皮肤癌[15]；PD-1/PD-L1抑制剂的发现者在2018年获得诺贝尔奖[16]；然而，自PD-1/PD-L1抑制剂发现以来，不断有使用PD-1/PD-L1抑制剂后出现活动性结核病的相关病例报道，其中确切机制尚不清楚。

早期动物试验发现，在PD-1缺陷小鼠模型中，PD-1缺乏导致对结核分枝杆菌显著易感，暴露于结核分枝杆菌气溶胶后，肺部结核分枝杆菌呈高负荷状态，中性粒细胞浸润，促炎细胞因子显著增加，肺组织破坏严重，小鼠生存率显著降低[17]；近期针对1例 PD-1缺陷儿童患者的研究也发现[18]，遗传性PD-1缺陷导致患儿的淋巴细胞在接触结核分枝杆菌后仅产生少量γ-干扰素，但是患儿的肺部却存在明显的自身免疫性损伤，最终导致了患儿的病亡。这些结果表明，PD-1/PD-L1通路的缺陷可以导致机体对结核分枝杆菌易感，免疫失控导致小鼠体内结核分枝杆菌大量繁殖，另外，过度免疫反应又导致了组织的损伤。这一点与笔者在病例1、病例2、病例5患者的病理检查均观察到明显的坏死性炎症反应基本一致，提示了组织的严重损伤。

与既往的抗肿瘤药物通过化学损伤机制直接杀灭肿瘤细胞不同，PD-1/PD-L1抑制剂作为一种新型的抗肿瘤药物，通过激发机体自身免疫细胞杀伤能力，减少T细胞耗竭发挥免疫激活作用，这种免疫激活作用一方面在抗肿瘤和抗感染方面发挥作用，另一方面免疫的激活导致免疫相关不良事件，如间质性肺炎、间质性心肌炎等也备受关注[19]。既往针对使用PD-1/PD-L1抑制剂过程的活动性结核病也被认为类似于艾滋病患者在抗病毒治疗后诱发的免疫重建综合征，二者在机制上都类似于免疫激活导致的组织损伤[4]。Tezera等[20]的研究也表明，PD-1/PD-L1抑制剂通过增加肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌加速组织结核分枝杆菌生长。

另外，有研究表明，PD-1在结核分枝杆菌特异性CD4+T淋巴细胞上的表达与结核分枝杆菌感染期间的细菌负荷有关，涂阳肺结核患者结核分枝杆菌特异性CD4+T淋巴细胞的PD-1表达水平明显高于涂阴肺结核患者，而在抗结核治疗完成后PD-1水平下降[21]。这一点提示，在菌量负荷重时使用PD-1/PD-L1抑制剂可能容易诱发强烈的免疫反应，导致组织结构的损害。因此，在结核病得到控制和机体的炎症状态有所控制后，重新开始使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤可能能够减轻局部免疫反应，临床用药更加安全。笔者收治的5例患者中，2例患者抗结核治疗病情稳定后再次使用PD-1/PD-L1抑制剂，其中，病例1在抗结核治疗3个月后，同时使用抗体和抗结核药物，达到结核病和黑色素瘤的临床治愈；病例4抗结核治疗2个月后重新启用抗体治疗，患者临床耐受性良好。因此，对于紧急需要使用PD-1/PD-L1抑制剂控制恶性肿瘤的患者，在结核分枝杆菌负荷量下降后，同时进行抗结核治疗和抗体治疗可能是安全的。

本研究报道的5例患者中均无明确结核病病史，在进行PD-1/PD-L1抑制剂治疗之前也未进行结核分枝杆菌潜伏感染的筛查，在经过3～20个周期的治疗之后，出现呼吸道症状，最终通过病原学检测证实了肺结核的发生。目前，国内外均无前瞻性队列研究评估应用PD1/PD-L1抑制剂的患者活动性结核病的发病率，且PD-1/PD-L1抑制剂治疗前是否应对结核病或结核分枝杆菌潜伏感染进行筛查，也无相应的指南或专家共识给予规范的应用建议，对于这些患者的活动性结核病是潜伏感染的再激活还是新近发病仍不清楚。但是，从越来越多的文献报道看，PD1/PD-L1抑制剂存有诱导活动性结核病的风险，而治疗结核分枝杆菌潜伏感染能明确减少活动性结核病的发生。因此，笔者认为在未来的工作中，有必要在使用PD1/PD-L1抑制剂前对患者进行结核分枝杆菌潜伏感染筛查，早期的干预可能能够减少活动性结核病的发生，另外，对于应用PD1/PD-L1抑制剂的患者，需要警惕活动性结核病的发生，在出现与肿瘤不相符的症状时需要考虑到结核病的可能，及早进行检查，明确诊断。

应用PD1/PD-L1抑制剂的患者出现活动性结核病后往往导致病情的加重。本文报道的5例患者中有1例患者出现病亡，从文献复习中，笔者也发现14例患者中有2例病亡，虽然肿瘤患者本身容易存在不良治疗结局，但感染的发生和加重往往是导致患者生存期缩短的重要原因[22]，因此，使用PD1/PD-L1通路抑制剂过程中出现活动性结核病可能进一步导致患者的不良预后。

综上，本研究收治的5例患者在PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤过程中发生肺结核，推测活动性肺结核的发生与免疫失衡相关，建议在PD-1/PD-L1抑制剂治疗之前对结核分枝杆菌潜伏感染进行常规筛查，传染病专家和肿瘤学专家之间应加强合作，必要时应完善病原学检查及胸部CT检查，及时发现并治疗活动性肺结核，减少诊治延误，延长肿瘤患者生存期。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献任坦坦：撰写文章、实施研究、采集数据；詹森林、王玉香、郑俊峰、杨敏：采集数据；喻宏：提供病理图片；邓国防：文章审阅；张培泽：设计文章及实施方案，审阅并修改文章