消瘰散结散联合常规抗结核药物治疗浸润型淋巴结结核的疗效观察

王国卫 梁亚充 刘宇飞 李翠乔 何萍

淋巴结结核为肉芽肿免疫反应性感染性疾病，在中医中属于“瘰疬”范畴，为正气不足及痨虫侵袭，痰凝气滞所致，约占结核病的30%～40%[1]，以颈部最常见，占比达90%以上[2]。淋巴结结核治疗转归受感染者自身免疫功能和趋化因子的共同影响[3]，早发现、早治疗可快速改善症状及降低液化坏死、破溃风险，并提高其治疗效果。目前，淋巴结结核的治疗多采用抗结核药物化疗方案，但用药周期长、不良反应多、免疫水平等因素均可导致效果不佳，易使病情进展；又因淋巴结具有完整包膜及纤维组织，单纯化疗药物难以直接进入病变内部，明显影响药物吸收[4]。

近年来，应用于淋巴结结核治疗的中医药物越来越多，其疗效主要与中药中含有多种能抑制及杀灭结核分枝杆菌、调节免疫及抗炎抗菌等成分有关。因此，采用中药内服联合常规化疗方案，可以调节全身脏腑气血机能、促进药物吸收、改善临床症状、提高免疫水平、增强治疗效果，而且具有较高的用药安全、便捷及认知[5]。另外，不同于常规抗结核治疗标准方案的固定配伍，中药能够随症加减，既是标准化又有个体化，进一步提高了中药治疗标本兼治的全面性、有效性及安全性[6-7]。基于此，笔者将河北省胸科医院自制的消瘰散结散联合常规抗结核治疗方案用于浸润型淋巴结结核治疗中，观察其临床疗效、免疫水平变化及不良反应等，以期为临床治疗提供一种合理且有效的方案。

对象和方法

一、 研究对象

采用前瞻性研究的方法，选择2019年3月至2021年3月河北省胸科医院中医科及结核科收治入院的经结核菌素皮肤试验、超声检查、实验室检查及组织病理学结果确诊的89例浸润型浅表淋巴结结核(气滞痰凝型)患者，参照入组标准最终纳入80例。按照随机数字表法将80例患者分为观察组(常规抗结核治疗+消瘰散结散组：40例)和对照组(常规抗结核治疗组：40例)。两组患者在性别、年龄、病程、疾病部位、超声判断淋巴结面积、皮肤异常情况及GeneXpert MTB/RIF检测抗结核药物耐药性等方面的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经医院临床伦理委员会审核并通过(批准号：2021068)，且所有入组患者均签署知情同意书。

纳入标准：(1)年龄范围为18～70周岁；(2)符合淋巴结结核西医临床中的浸润型淋巴结结核(尚未形成液化及脓肿)及中医证候辨证的气滞痰凝型，且超声显示所有病变部位肿大淋巴结累加范围为1～16 cm2(为多个淋巴结最大直径乘积)；(3)病变皮肤部位无破溃、过敏；(4)同意参加研究并签署知情同意书。

排除标准：(1)对任何治疗药物有过敏史；(2)既往有应用抗结核药物1个月以上；(3)有其他疾病导致的淋巴结肿大；(4)有严重心脑血管及肝肾功能不全；(5)处于妊娠与哺乳期及精神行为异常者；(6)合并肿瘤、血液病、糖尿病及免疫系统疾病且近期或现在正在接受免疫制剂治疗者。

表1 一般临床资料在两组淋巴结结核患者中的分布

二、研究方法

1.中医诊断标准：参照《中医临床诊疗术语(症候部分)》[8]瘰疬气滞痰凝型拟定。症状上常有低热、乏力、盗汗、情志不畅等症状；查体时可触及浅表部位单个或多个肿块，以颈部常见，常呈现串珠样改变，质地较韧，推之可移；舌苔及脉象上常见为舌淡红，苔白腻，脉弦或滑脉。

2.西医诊断标准：参照《临床诊疗指南：结核病分册》[9]拟定淋巴结结核浸润型。症状常有局部肿胀、疼痛等，全身症状多有低热、乏力、盗汗等结核中毒症状；体征上可触及单个或多个融合成团肿大淋巴结；超声检查可见病变淋巴结皮髓质分界不清及微小核内坏死灶，无脓性液化坏死组织；实验室检查以结核菌素皮肤试验阳性或强阳性、γ-干扰素释放试验阳性、结核抗体阳性；穿刺或活检病理检查符合淋巴结结核表现。

3.对照组治疗方法：采用常规抗结核方案(2H-R-Z-E/8H-R)治疗10个月。其中，H：异烟肼片(0.3 g)，R：利福平胶囊(0.45～0.6 g)，E：乙胺丁醇胶囊(0.75～1 g)，Z：吡嗪酰胺胶囊(1.5 g)；均为1次/d，空腹口服。

4.观察组治疗方法：在对照组的治疗基础上联合消瘰散结散口服治疗2个月。其中，消瘰散结散为本院自拟方剂，组方为：夏枯草10 g、猫爪草10 g、煅牡蛎10 g、海藻10 g、昆布10 g、浙贝母10 g、厚朴10 g、赤芍10 g、玄参10 g、黄芪10 g、柴胡10 g、甘草3 g。以上药物为广州一方有限公司代为制作的中药免煎剂，每日1剂，以温开水100 ml充分融化，分2次早晚各50 ml口服。用药期间禁食辛辣刺激食物，保持心情愉悦，避免自行放弃药物治疗。

5.观察指标：(1)中医证候积分：参照 《中医外科常见病诊疗指南》[10]将疼痛、低热、乏力、盗汗分为5个等级：无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)、严重(4分)，记录治疗前及治疗2个月末时以上证候积分改变，分值越低症状越轻。(2)淋巴结范围[11]：治疗前及治疗2个月末时通过超声判断两组患者肿大淋巴结累计面积及液化坏死情况，以界定临床疗效。(3)免疫水平：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)于治疗前和治疗2个月末时各检测1次患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值。(4)随访情况：在2个月本研究疗程结束后至完成整体抗结核药物治疗前随访两组患者，观察治愈和淋巴结破溃情况。(5)不良反应：记录治疗2个月期间出现的药物过敏反应、消化道反应、肝功能损伤、白细胞减少等不良反应。(6)临床疗效评价：分别在治疗2个月末和10个月末时进行总和评价。参照《中医病证诊断疗效标准》[12]的制定，将疗效分为治愈(淋巴结恢复正常及不适症状消失)、显效(淋巴结范围缩小超过1/2～2/3，中医证候总积分下降50%以上)、有效(肿大淋巴结缩小超过1/2以上，中医证候总积分下降30%～50%)、无效(肿大淋巴结无变化，甚至增大、液化及破溃，中医证候总积分改善小于30%，甚至加重)。总有效率=(治愈患者例数+显效患者例数+有效患者例数)/总患者例数×100%。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者强化期治疗结束时临床疗效情况

在2个月强化期治疗结束时，观察组1例因转外科手术治疗而脱离观察，故治疗前后以39例患者进行评价；对照组脱离观察3例，其中2例转外科手术治疗、1例因严重肝功能损伤难以进行原方案治疗，最终治疗前后以37例患者进行评价。观察组和对照组中治愈、显效、有效、无效的患者数分别为1例(2.6%)和0例(0.0%)、22例(56.4%)和15例(40.5%)、15例(38.5%)和16例(43.2%)、1例(2.6%)和6例(16.2%)，观察组总有效率[97.4%(38/39)]明显高于对照组[83.8%(31/37)]，差异有统计学意义(χ2=4.232，P=0.040)。

二、两组患者强化期治疗前后中医证候积分变化情况

两组患者治疗前中医证候中的疼痛、低热、乏力、盗汗等方面的积分差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性。两组患者治疗2个月末时，观察组在疼痛、低热、乏力、盗汗等方面的积分改善均优于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。而且，观察组和对照组治疗前后的改善差异均有统计学意义(P值均<0.05)。具体见表2。

三、两组患者强化期治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8的检测情况

两组患者在治疗前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组患者在治疗2个月末时，观察组上述指标水平均较对照组明显改善，差异均有统计学意义(P值均<0.001)。观察组和对照组在治疗后上述指标水平均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P值均<0.001)。具体见表3。

四、 强化期结束后两组患者的随访情况

治疗2个月末至10个月疗程结束时，观察组皮肤无破溃，全部治愈(100.0%)；对照组32例(86.5%)治愈、3例(8.1%)皮肤破溃、2例(5.4%)未愈继续用药。观察组治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.641，P=0.024)。

五、 强化期结束后不良反应发生率比较

观察组在治疗2个月期间发生不良反应者有2例(5.1%)，包括消化道反应1例及肝功能异常1例；对照组有3例(8.1%)，包括肝功能异常2例与消化道反应1例，均未观察到过敏反应及白细胞减少等不良反应。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.274P=0.671)。

表2 不同中医证候积分在两组患者治疗前后的分布情况

表3 两组患者治疗前后 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值情况

讨 论

目前，结核病发病患者数呈上升趋势[13]，根据世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》显示，淋巴结结核的发病率呈逐年上升趋势。我国结核病发病患者数居世界前列，根据国情，目前我们对结核病的防治指南采取了中西医结合的方针，而且临床实际的数据也表明中西医结合治疗的效果要优于单纯西药治疗。目前，国内外对于淋巴结结核治疗主要采用化疗或手术治疗方式，化疗药物因应用时间长且部分患者为肺结核合并或继发淋巴结结核，多出现耐药性增高、药物剂量血药浓度不足、治疗周期长、不良反应多等问题，影响治疗效果；另一方面，外科手术治疗，属于有创操作，存在手术周围组织、脏器受损及淋巴结结核术后部分患者难以愈合的情况，接受程度偏低。为提高临床疗效、减少不良反应及手术损伤等，尽早采取有效的中西医结合的治疗方案是临床医师提高临床疗效的重点[14]，并应以提高杀灭与抑制结核分枝杆菌、改善临床症状及增强自身抗病能力为用药标准[15]。而中药以调理脏腑气血功能、增强疗效，且用药灵活、个体化施治为优点，配合西药化疗起到优势互补，进一步发挥中西医结合治疗优势[16]。

中医将淋巴结结核归属于“瘰疠”范畴，其发病机制为内外因所致，外因为痨虫感染，内因为正气不足、气血调达不畅、肝气瘀滞、脾脏受损，出现痰凝影响气血运行，治疗方法以杀虫补虚与化痰散结、活血行气为主[17-18]。消瘰散结散在遵循古人经典治疗瘰疬方剂瘰疬散的基础上根据临床治疗经验组方而成，方中以软坚散结、化痰行气、补虚杀虫兼具活血消肿药物为主。方中夏枯草和猫爪草为君，具有软坚散结、化痰杀虫、调舒气机作用。牡蛎、海藻、昆布、浙贝母和厚朴为臣，具有化痰散结、软坚消肿兼有行气疏肝作用。赤芍、玄参、黄芪和柴胡为佐，其中赤芍和玄参可活血散瘀、消肿止痛；黄芪可扶助正气、调理脏腑功能，柴胡可疏肝行气；甘草为使，可调和诸药、清热解毒。诸药配伍起到杀虫抗痨、化痰散结、活血止痛、疏肝行气，具有提高临床效果、减轻临床症状、调理脏腑机能作用。

本研究中，观察组用药2个月后观察临床疗效，发现中医证候中疼痛、低热、乏力、盗汗方面的积分改善及随访治愈率均优于对照组，提示我院自拟消瘰散结散治疗浸润型淋巴结结核(瘰疬气滞痰凝型)较单纯抗结核西药方案能明显提高临床疗效、减轻临床症状、提高治愈率。消瘰散结散配合西药抗结核治疗方案提高临床疗效可能与所含不同抗结核、抗炎等化学成分有关。方中夏枯草[19]和猫爪草[20]所含多种化学成分能够对结核分枝杆菌起到良好的杀灭及抑制作用，并且具有抗炎作用。海藻和昆布所含多种皂苷等成分能够起到抗炎、杀菌、消肿功效，可降低淋巴结结核炎症反应，改善临床症状及促进病变消散[21]。牡蛎、浙贝母和厚朴所含多种有效化学成分，有抗炎、杀菌及调节T细胞亚群功效，发挥抗结核作用及免疫调节功效。赤芍和玄参所含成分能够起到活血消肿、抗炎杀菌作用，从而有效加速血液循环、增强病变周围血液循环，起到提高药物吸收能力、改善炎症反应和临床症状、提高药物疗效的作用。黄芪含有多种多糖成分，具有免疫调节、抗炎功效。柴胡具有多种皂苷、黄酮、香豆素等成分，可有效抗炎杀菌、消肿止痛，有利于临床症状快速缓解[22]。甘草所含成分同样具有抗炎、免疫调节作用。诸药配伍能够杀灭及抑制结核分枝杆菌，并能够通过抗炎、杀菌、调节免疫作用，发挥其降低炎症反应、有效提高治疗效果、改善临床症状等优势。笔者认为，消瘰散结散与以往如夏枯草丸、内消瘰疬丸等中药抗结核药物效果一致，而且该中药经合理配伍后进一步增强了抗结核、抗炎、调节免疫水平的效果，能够更好地发挥治疗作用，提示中医药治疗淋巴结结核的机制具有多样性、复杂性及疗效确切性，值得深入研究。

本研究结果显示，两组患者用药2个月后，观察组在CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值方面的改善情况均优于对照组，这可能是免疫水平与结核感染及转归密切相关的原因。结核分枝杆菌侵入机体后人体启动固有免疫应答，主要与T细胞有关，诱导T细胞活化，启动免疫应答，有利于清除及抑制结核分枝杆菌的数量及毒力，以CD3+、CD4+和CD8+T细胞水平为最大影响因素，对结核病的免疫保护起重要参与作用[23]。结核分枝杆菌感染人体后，影响CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值，从而导致疾病易感性[24]。研究结果显示，观察组经治疗后免疫水平改善明显高于对照组。分析与消瘰散结散中所含有多种药物有效调节免疫因子成分有关，如方中牡蛎、浙贝母、厚朴和黄芪所含有成分具有对T细胞亚群调节功能，发挥免疫调节作用，使得观察组较对照组的免疫水平改善更为显著，可进一步提高临床疗效。观察出院后患者的随访情况，发现观察组患者全部治愈，而对照组32例治愈、3例皮肤破溃，但两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义，说明早期联合中药进行抗结核治疗，能够起到提高治疗效果和治愈率及避免皮肤破溃的发生，且具有与西药抗结核治疗一样的安全性。

综上所述，消瘰散结散能提高浸润型(气滞痰凝型)浅表淋巴结结核的临床疗效和治愈率，机体增强免疫功能，且使用安全，值得临床推广。另外，消瘰散结散的抗炎及减轻临床症状的功效是否与炎症因子有关，还需进一步研究[25-26]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献王国卫：研究实施者及起草撰写论文；梁亚充：提出研究设计及方案、数据采集；刘宇飞：调研、整理文献及论文框架结构；李翠乔：不良反应的采集及后期随访、数据统计学处理；何萍：指导课题、实验设计及中医辨证分型