50～70岁主动脉瓣病变患者行生物瓣膜与机械瓣膜置换术后的远期临床结局的meta分析*

丁娜娜，王晓华，丁成兵，江 湖

(1.贵州医科大学附属医院护理部，贵阳 550000；2.遵义医科大学信息工程学院，贵州遵义563000；3.毕节市第一人民医院,贵州毕节 551700；4.遵义医科大学第三附属医院，贵州遵义 563000)

主动脉瓣病变是常见的心脏瓣膜病之一，其主要的治疗方法是主动脉瓣置换术(aortic valve replacement，AVR)[1-2]。AVR使用的人工瓣膜分为机械瓣膜(mechanical valve，MV)和生物瓣膜(bioprosthetic valve，BV)。MV和BV各有优缺点，MV的持久性好，可长期使用，但更容易发生血栓栓塞和出血并发症，且需要终身服用抗凝血的药物；BV不需要抗凝治疗，表现出与自身瓣膜相似的血流动力学特性，但由于其瓣膜结构退行性变的发生率更高，因此其耐久性有限(15～20年)[3-5]。2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会指南建议：对于年龄<60岁的患者行AVR时使用MV，而年龄>65岁的患者行AVR时则使用BV[1]。2017年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜病指南建议年龄<50岁的患者选择MV，年龄>70岁的患者选择BV，50～70岁患者两种人工瓣膜都可以考虑[2]。临床上人工瓣膜选择受多种因素的影响，如瓣膜的耐用性、瓣膜类型和型号所产生的血流动力学、手术或介入的风险、长期抗凝治疗需求及患者偏好等[6-8]，因此，本研究采用系统评价和meta分析的方法评估50～70岁主动脉瓣病变患者接受BV和MV置换术的远期临床结局，以期为该年龄段主动脉瓣病变患者人工瓣膜的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

系统的检索英文数据库Medline、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、PubMed，中文数据库中国知网、万方和SinoMed。检索文献时间从建库至2021年5月。中文检索词“生物瓣膜”“生物瓣”“心脏生物瓣膜”“生物心脏瓣膜”“机械瓣膜”“机械瓣”“心脏机械瓣膜”“机械心脏瓣膜”，英文检索词“tissue valve”“bioprosthesis”“biological valve”“biological heart valve”“biological valves”“bioprosthetic valve”“xenograft”“mechanical valve”“mechanical heart valve”“mechanical valves”。检索策略采取主题词与自由词相结合的方式，且经反复预检后确定。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：研究类型为队列研究；研究对象为50～70岁需要行AVR同时进行或者不进行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者；采用BV或MV进行AVR；平均随访时间≥5年；主要结局指标为长期生存率、全因死亡率、早期死亡率(术后30 d死亡率)和晚期死亡率；次要结局指标为出血事件、卒中、瓣膜结构性衰败(structural valve deterioration，SVD)、再次手术和人工瓣膜感染性心内膜炎(prosthetic vale endocarditis，PVE)发生率。结局指标的具体定义参考心脏瓣膜术后并发症及死亡事件报告指南[9]。排除标准：接受其他心脏手术；队列研究未进行倾向化匹配；内容相同或重复发表论文及会议论文；无法获得全文、信息不全无法进行数据提取的文献。

1.3 文献筛选

由2名研究者以互盲的形式独立阅读文题、摘要及全文后筛选文献并交叉核对，如果2名研究者意见不统一时，通过讨论解决或由第3名研究者判定。

1.4 资料提取

采用Excel 2010建立资料提取表格，包括研究作者、时间、国家、研究人群(病例数、年龄、同时行CABG病例数)、研究特点(随访时间、人工瓣膜植入时间、研究开展中心)、对照措施(人工瓣膜的类型)及结局指标(若文献中未提及BV组和MV组长期生存率的HR及95%CI，则通过Engauge Digitizer11.1软件从生存曲线中提取随访时间和相应时间点的生存率，计算HR及95%CI)。

1.5 文献质量评价

采用纽斯卡尔-渥太华文献质量评价量表(newcastle-ottawa scale，NOS)对队列研究进行质量评估：包含8个项目，分为人群选择、可比性、结果评价，5～9分为高质量研究。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.0进行资料的统计分析。采用I2判断研究间的异质性，当I2<50%时，采用固定效应模型进行描述，反之采用随机效应模型。对资料进行合并分析时，时间事件采用HR和95%CI表示，计数资料采用RR和95%CI表示。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果

共检索到7 640篇文献，经去重、阅读题目、摘要及全文后，最终纳入10篇文献[10-19]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的特征及质量评价

10篇文献[10-19]均为队列研究，其中1篇为中文文献，9篇为英文文献，共7 565例患者，其中BV组为3 658例，MV组为3 907例。1篇文献[13]得分为6分，9篇文献[10-12,14-19]得分为7分，均为高质量文献。纳入文献特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献的特征及质量评价

2.3 主要结局指标

2.3.1长期生存率

有9项研究[10-17,19]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后的长期生存率，各研究之间存在明显的异质性(I2=76%，P<0.01)。meta分析结果显示，BV组与MV组的长期生存率比较差异无统计学意义[HR=1.17，95%CI(0.98，1.40)，P=0.09]。

2.3.2早期死亡率

有8项研究[10-11,14-19]对主动脉瓣病变行BV或MV置换术后早期死亡率进行比较，各研究之间无明显的异质性(I2=9%，P=0.36)。meta分析结果显示BV组与MB组早期死亡率比较差异无统计学意义[RR=1.04，95%CI(0.75，1.44)，P=0.83]。

2.3.3晚期死亡率

有9项研究[10-12,14-19]对主动脉瓣病变行BV或MV置换术后晚期死亡率进行了比较，各研究之间存在明显的异质性(I2=69%，P<0.01)。meta分析结果显示，BV组与MB组的晚期死亡率比较差异无统计学意义[RR=1.14，95%CI(0.95，1.37)，P=0.17]。

2.4 次要结局指标

2.4.1出血事件

有9项研究[10-18]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后出血事件的发生率，各研究之间无明显的异质性(I2=9%，P=0.36)。meta分析结果显示BV组发生出血事件的风险较低[RR=0.60，95%CI(0.51，0.69)，P<0.01]。

2.4.2卒中

有8项研究[10-17]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后卒中的发生率，各研究之间无明显的异质性(I2=0，P=0.84)。meta分析结果显示，BV组与MB组卒中的发生率比较差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI(0.75，1.04)，P=0.15]。

2.4.3SVD

有3项目研究[10,16,17]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后SVD的发生率，各研究之间无明显的异质性(I2=0，P=0.53)。meta分析结果显示BV组发生SVD的风险较高[RR=6.87，95%CI(2.17，21.75)，P<0.01]。

2.4.4再次手术

有10项研究[10-19]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后再次手术的发生率，各研究之间无明显的异质性(I2=40%，P=0.09)。meta分析结果显示BV组再次手术的风险较高[RR=2.63，95%CI(2.12，3.28)，P<0.01]。

2.4.5PVE

有6项研究[10,13,15-18]比较了主动脉瓣病变行BV或MV置换术后PVE的发生率，各研究之间无明显的异质性(I2=0，P=0.83)。meta分析结果显示BV组发生PVE的风险较高[RR=2.06，95%CI(1.40，3.04)，P<0.01]。

3 讨 论

本文结果显示，MV组发生出血事件的发生率比BV组高(P<0.01)。MV由热解碳、各种聚合物和金属合金制成，因高剪切应力、血液停滞和血流分离等因素，所有的MV都容易形成血栓，会存在瓣膜完全失效和栓塞事件发生的风险[20-21]。因此其术后需要终身抗凝治疗(维生素K拮抗剂终身治疗)来防止血栓形成，而这种治疗又会增加出血的风险。对于即将选择MV的患者，可以选择On-X瓣膜。因On-X瓣膜通过改进设计(独特的入口可最大限度地增加血液流量)和材料(纯碳制成的瓣膜，使其拥有更光滑的表面)来减少对抗凝血的需求，并且基于On-X瓣膜的前瞻性随机抗凝临床试验的结果，FDA允许主动脉瓣位置的国际标准化比率为1.5～2.0，从而降低大出血的风险[22]。不但如此，AVR术后患者服用新型抗凝药物(阿哌沙班和利伐沙班等)代替华法林，可降低出血事件发生率[23]。虽然BV组发生出血事件风险较小，但仍可能因其他原因接受抗凝治疗[15-17]，如房颤，因此该组发生重大出血事件的风险不可忽略不计。KYTO等[18]报道MV组和BV组患者10年内重大消化道出血或死亡率相似(6.0%vs.7.4%)。

BV组SVD和再次手术的发生率高于MV组(P<0.01)。目前临床使用的大部分BV为异种瓣膜，多为用戊二醛固定的猪主动脉瓣膜或者牛心包瓣膜[24]。然而，随着时间的推移大部分戊二醛固定的BV会因钙化而衰退，术后数年即发生瓣膜开口狭窄，限制血流速度，进而发生尖瓣撕裂，导致瓣膜渗漏[25]；不仅如此，又因主动脉瓣位于左心，左心压力高，术后血流对BV冲击力量大，导致瓣膜更容易退化[26]。FOROUTAN等[27]也通过系统评价和meta分析评估了主动脉瓣狭窄患者BV置换术后的预后，发现10年无SVD的发生率为94.0%，15年为81.7%，20年为52.0%，表明衰败的速度在10年后迅速增加，15后衰败的速度更快。而BV结构性衰败后有可能会进行再次手术，与MV相比，较高的SVD发生率也会增加使用BV患者再次手术的风险。VAN GELDORP等[28]研究显示BV位于主动脉瓣位置的患者终生再手术风险接近25%，而MV为3%。而对于即将选择BV的患者来说，可以使用“瓣中瓣”技术把再次手术的风险降低[29]，但CHIANG等[14]研究报道了主动脉瓣再手术后30 d死亡率为9.0%，提示在选择BV时应仔细考虑与再次手术相关的可能发病率和死亡率。虽然MV组再次手术的风险小于BV组，但纳入的10项研究都表明了MV组也有再次手术的风险[10-19]，所以也不能将其忽略。

BV组PVE发生率高于MV组(P<0.001)，这与HABIB等[30]结果一致。PVE是一种危及生命的并发症，其发生率为1%～6%，占所有感染性心内膜炎患者的10%～30%[30-32]。有研究[26]表明了BV可能比MV更容易受到细菌的侵袭，可能与BV自身特点有关，BV开放所需的压力比MV要高，这使得血液中的细菌更容易在瓣叶滞留，破坏瓣膜，最终导致感染性心内膜炎的发生。而一旦发生了PVE，应积极进行内科治疗，但当内科治疗难以奏效、PVE的病原体未明确和出现充血性心力衰竭时，应积极选择外科手术治疗[33]。外科手术治疗就意味着PVE发生后有再次手术的风险，TOYODA等[34]等研究表明AVR术后的感染性心内膜炎再手术率为20.6%。而MOON等[35]研究进一步的说明了BV再次手术有63%是由SVD引起，而35%是由PVE、残留和瓣周漏引起。这也再次解释了BV组再次手术率高于MV组的原因。

本研究存在一定的局限性，纳入文献的数量较少，没有随机试验，而且不同研究之间的患者基本特征、瓣膜型号不一致；存在较大的异质性；纳入的文献中有3篇开展多中心研究，由此得出的结论证据有限；纳入的10篇文献只有6篇文献提供了BV组和MV组的HR，有4篇文献是从生存曲线中提取数据并计算出HR，这也会存在一定的偏差。

当前纳入研究证据表明，50～70岁主动脉瓣病变患者存在出血性疾病和出血风险高的选择BV较为合适，而在SVD、再次手术、PVE发生率方面，MV显示出一定的优越性。但由于本研究没有纳入随机对照研究，此结果仍有待于临床开展多中心、大样本研究来验证。