甲氨蝶呤联合甲泼尼龙对老年皮肌炎患者心肌酶及免疫学指标的影响

李向红 丽晶 刘艳慧

(赤峰学院附属医院风湿免疫科，内蒙古 赤峰 024005)

皮肌炎病情进展常累及骨骼肌和全身器官、系统，影响患者生活质量，而心肌作为特殊的肌肉组织，常成为皮肌炎的重要靶器官，对患者心功能造成不同程度危害，尤其老年患者心功能相对较差，心肌损害可进一步增加病死率〔1〕。因此，早期给予规范化治疗防治皮肌炎病情进展是改善患者预后的关键。甲泼尼龙属于中效糖皮质激素，是治疗自身免疫性疾病的常用药物，可通过减轻炎症反应，延缓皮肌炎病情进展〔2〕。但皮肌炎作为自身免疫性疾病，发病时常出现免疫功能亢奋，仅使用糖皮质激素治疗虽可减轻肌肉炎症损伤，但难以长期控制病情进展，单一应用效果有限〔3〕。甲氨蝶呤属于免疫抑制剂，不仅可调节机体免疫功能，还具有一定抗炎作用，适用于多种免疫性疾病〔4〕；或可采用甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎患者，以增强抗炎、免疫抑制作用，改善患者病情。鉴于此，本研究将观察甲氨蝶呤联合甲泼尼龙对老年皮肌炎患者心肌酶和免疫功能的影响，为进一步提高皮肌炎治疗效果提供一定参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取医院2016年1月至2021年1月接收的105例老年皮肌炎患者作为研究对象，患者及家属签署知情同意书。采用动态随机分组法分为观察组(52例)和对照组(53例)。观察组男18例，女34例；年龄65～75岁，平均(70.16±1.26)岁；疾病类型：多发性肌炎16例、成人皮肌炎36例；病程6～15个月，平均(10.72±1.15)个月。对照组男18例，女35例；年龄65～75岁，平均(70.42±1.22)岁；疾病类型：多发性肌炎13例、成人皮肌炎40例；病程6～15个月，平均(10.54±1.12)个月。两组一般资料比较差异不显著(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2入选标准 (1)纳入标准：①皮肌炎/多发性皮肌炎均符合《多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》〔5〕中相关诊断；②患者均在医院接受规范化治疗；③就诊时肌肉活动能力正常；④均为慢性期，经一般治疗后病情仍未好转或加重。(2)排除标准：①合并肌肉硬化症；②合并神经退行性疾病；③合并骨肉瘤、软组织肉瘤；④合并先天性免疫功能缺陷；⑤合并其他免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；⑥合并肌营养不良症；⑦近期服用免疫抑制剂。

1.3治疗方法 患者均接受一般治疗，如高维生素、高蛋白饮食及对症治疗，合理休息、预防感染等管理措施，避免肢体被动运动。对照组在一般治疗基础上采用甲泼尼龙(PFIZER SA，批准文号：H20170199，规格：500 mg)治疗，用法用量：前3 d静脉滴注甲泼尼龙500～1 000 mg/d，之后服用甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224，规格：4 mg)初始剂量为0.4 mg/kg，1次/d，服用1个月后剂量减至0.2 mg/kg，1次/d；服用2个月后剂量减至0.1 mg/kg，1次/d，连续治疗6个月。观察组采用甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗：甲泼尼龙用法用量与对照组相同，口服甲氨蝶呤(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg)10 mg/次，1次/w，共服用6个月。

1.4观察指标 分别于治疗前、治疗后，采集患者外周血8 ml，以4 000 r/min离心速度、10 cm离心半径离心5 min获取血清(离心机：南京贝登医疗股份有限公司，型号：Micro-21)放置于标本冷藏柜中待检。(1)心肌酶谱：采用线性免疫分析法(试剂盒购自上海百千生物科技有限公司)检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶谱指标。(2)免疫功能：采用酶联免疫吸附法检测血清免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平。(3)不良反应：治疗期间，评估两组药物不良反应，如精神症状(如激动、不按、谵妄等表现)、全身过敏性反应(胸闷、气短、喘鸣等症状)、胃肠道反应(口唇溃疡、恶心呕吐、腹泻等)、骨髓抑制(白细胞计数降低)等。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组心肌酶指标比较 治疗后两组血清LDH、CK、CK-MB水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组免疫功能比较 治疗后两组血清IgA、IgG、IgM水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组心肌酶指标、免疫功能比较

2.3两组不良反应发生率比较 观察组和对照组精神症状各1例(1.92%)，胃肠道症状各1例；总发生率〔2例(3.85%) vs 2例(3.77%)〕差异无统计学意义(χ2=0.241,P=0.624)。

3 讨 论

皮肌炎病程持续进展可导致不同程度心肌损害，对患者心功能造成严重影响，可诱发心肌炎、心力衰竭等危险事件，不利于患者预后〔6〕。王妍华等〔7〕研究显示，皮肌炎患者预后较差，约22%皮肌炎患者病死于心肌损害，且心肌损害已成为皮肌炎患者病死的重要原因之一。可见，积极采取治疗措施减轻皮肌炎患者心肌损伤程度意义重大。

目前，临床治疗皮肌炎仍首选糖皮质激素，其中甲泼尼龙具有抗炎、抗过敏等作用，在治疗多种免疫性疾病中具有一定优势〔8〕。甲泼尼龙可通过降低毛细血管壁和细胞膜通透性，减轻炎性物质渗出；还可抑制炎症细胞聚集于病灶处，减轻局部或全身炎症反应，利于减轻肌肉炎症损伤。甲泼尼龙还可通过组胺或其他毒性物质释放；抑制结缔增生等机制减轻肌肉损伤程度，利于减轻皮肌炎病情〔9〕。此外，甲泼尼龙还具有一定免疫抑制作用，可通过抑制免疫复合物生成，调节机体免疫功能，减轻皮肌炎病情程度〔10〕。但仅使用糖皮质激素疗效有限，且过量使用易破坏机体防御系统，反而影响免疫功能。有研究显示，60%～70%皮肌炎患者经糖皮质激素治疗可获取显著疗效，但仍有20%患者经糖皮质激素治疗无效或出现病情反复发作〔11〕。可见，为进一步改善皮肌炎患者预后，采用其他药物联合甲泼尼龙治疗具有重大意义。

心肌酶谱是评估皮肌炎病情的重要依据，心肌酶指标升高患者常伴有心肌损伤，心肌细胞膜通透性增高，易导致炎症因子渗出，加重心肌炎症损伤〔12〕。因此，改善心肌酶指标利于减轻皮肌炎患者心肌损伤程度。甲氨蝶呤是目前常用的对糖皮质激素抵抗的免疫抑制剂，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤等作用，且联合糖皮质激素使用可改善激素疗效〔13〕。本研究结果显示，甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎可进一步改善心肌酶指标，利于减轻心肌损伤。究其原因为：甲氨蝶呤可通过调控自然杀伤细胞增生，发挥良好的抗炎作用，可抑制心肌损伤处炎症因子聚集浸润，以减轻心肌损伤程度，利于改善心肌酶指标〔14〕。而甲泼尼龙可抑制炎症因子、组胺等毒性物质释放，联合甲氨蝶呤可进一步增强药效，减轻心肌损伤程度，改善心肌酶指标。朴冰等〔15〕研究显示，甲氨蝶呤联合糖皮质激素可显著改善皮肌炎患者心肌酶指标，减轻心肌损伤程度。可见，甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎可进一步减轻心肌炎症损伤。

IgA、IgG、IgM是由免疫组织、器官及免疫细胞等组成的一组具有抗体活性的蛋白质，常用于反映免疫功能，在病理状态下，Ig升高常表明免疫功能亢进，易加重自身免疫性疾病病情〔16〕。因此，改善IgA、IgG、IgM水平一定程度上可减轻免疫功能亢进，利于减轻皮肌炎病情。本研究还发现，甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎可进一步改善IgA、IgG、IgM水平，增强免疫抑制作用。究其原因在于：甲氨蝶呤属于叶酸拮抗剂，可通过抑制二氢叶酸还原酶活性、阻断尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，抑制免疫细胞DNA复制，起到免疫抑制作用，利于改善IgA、IgG、IgM水平〔17〕。而甲泼尼龙可抑制免疫复合物生成，与甲氨蝶呤联合使用可进一步抑制免疫功能亢进，调节免疫功能，利于减轻皮肌炎病情。牛东燕等〔18〕研究显示，甲氨蝶呤联合甲泼尼龙使用不仅可改善激素疗效，还可减轻激素使用剂量，减轻激素造成的不良反应。但本研究发现两组不良反应并无显著性差异，其原因可能与两研究药物使用剂量不同有关，关于此研究结果有待证实。

但本研究仍存在一定局限，如研究观察周期较短，尚未探索患者病情复发情况，未证实甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎的远期疗效，未来应考虑延长观察周期，进一步证实甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎的远期疗效，以提高研究价值。

综上，甲氨蝶呤联合甲泼尼龙治疗老年皮肌炎患者可进一步减轻心肌损伤程度，改善心肌酶指标，还可增强免疫抑制作用，改善免疫功能。