新共识 新指导:门冬胰岛素在短期胰岛素强化治疗中的应用

李玉秀

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京 100730

《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021 年版）》（以下简称2021 版《共识》）［1］是在2017 年《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》（以下简称2017 年《专家意见》）［2］基础上进行的第二次修订，为短期胰岛素强化治疗的临床应用提供参考和依据。本文对2017 年《专家意见》和2021 版《共识》进行解读，重点讲解门冬胰岛素在2021 版《共识》中的应用。

1 2021 版《共识》推进中国糖尿病精细化管理的新实践与依据

2021 版《共识》的内容更新具有三个特点：（1）科学性，短期胰岛素强化治疗时长和适用人群的推荐更科学；（2）精准性，短期胰岛素强化治疗期间的血糖控制目标更加精准和精细化；（3）全面性，短期胰岛素强化治疗实践方案推荐意见更加全面和符合临床需求。

2021 版《共识》在2017 年《专家意见》基础上所作更新的内容如下。

1.1 短期胰岛素强化治疗的人群选择及治疗时长

2021 版《共识》对适用人群的范围略有调整，新版推荐可进行短期胰岛素强化治疗的人群为：（1）对于新诊断的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，当糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥ 11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状如多尿、口干、多饮、明显消瘦等可采用短期胰岛素强化治疗；（2）正在接受2 种及以上口服药（oral antidiabetic drugs,OADs）的最大耐受剂量治疗2 个月以上，血糖控制仍不佳（HbA1c ≥9.0%）或已经使用基础胰岛素+OADs/胰高糖素样-1 受体激动剂（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist,GLP-1RA）或每日2 次预混胰岛素治疗持续3 个月以上，HbA1c ≥7.0%、血糖波动较大或反复发生低血糖者或出现高血糖症状甚至酮症的T2DM 患者。相较于2017 年《专家意见》推荐的人群中：（1）“已起始胰岛素治疗” 的非初发T2DM 患者进一步细化为“基础胰岛素+OADs/GLP-1RA 或每日2 次预混胰岛素治疗”的患者；（2）对于血糖控制不佳的范畴除HbA1c 不达标外，增加了血糖波动较大或出现高血糖症状甚至酮症的患者。

短期胰岛素强化治疗的治疗时长推荐：（1）新诊断T2DM 患者以获得糖尿病缓解为目的时强化治疗时间为2～3 周；如以降糖为目的，时间为1～2 周。（2）已诊断T2DM 短期胰岛素强化治疗的治疗时间为1～2 周。在2017 年《专家意见》的“1～2 周”的基础上还更新了新诊断T2DM 患者为获得临床缓解期，强化时间需延长。

1.2 对血糖控制目标按人群进一步细分

即使是在T2DM 中，糖尿病患者之间也具有较大的异质性。临床工作者应根据T2DM 患者的病程进展制定不同强化治疗目标。因此，2021 版《共识》的血糖控制目标在2017 年《专家意见》推荐的“FPG 4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖≤10 mmol/L”的基础上进行了更新，针对不同目的的强化治疗，制定了不同的血糖控制目标值：（1）如以获得糖尿缓解为目的，推荐FPG 4.4～6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）<8.0 mmol/L；（2）如以降糖达标为目的，推荐FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L。近年的研究提出了更多关于糖尿病缓解相关的循证医学证据［3-4］，使初发的T2DM 患者获得 “糖尿病缓解”也越来越受到临床医师的重视。因此，2021 版《共识》对新诊断以糖尿病缓解为目的T2DM 人群的治疗目标、治疗策略及治疗时程进行了进一步的细化。研究［5］表明新诊断的T2DM 患者经短期强化胰岛素治疗使血糖水平迅速正常化，随后恢复和保存胰腺β 细胞功能，《短期胰岛素强化治疗逆转2 型糖尿病专家共识》［6］也指出短期胰岛素强化治疗可改善胰岛β 细胞功能和胰岛素敏感性，是一种逆转T2DM 的有效手段。因此对于年轻、肥胖、无显著并发症和伴发症的新诊断T2DM，应尽可能去除高糖环境对β 细胞的毒性作用，因此其强化治疗的血糖控制目标更严格。

短期胰岛素强化方案的推荐：（1）胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的适用人群是具备CSII 技术且患者经济条件允许的情况下，院内首选强化治疗方案，适用于血糖显著升高（如HbA1c ≥10%）、血糖波动大患者；（2）基础+餐时胰岛素强化治疗适用于多种OADs 治疗血糖仍显著升高或已起始胰岛素治疗血糖控制仍未达标，但在设施或经济条件等方面无法进行CSII 治疗的患者；（3）每日3 次预混胰岛素类似物的适用于中度血糖升高（HbA1c<10%）、低血糖风险小，每日2 次预混胰岛素仍然控制不佳的患者。

1.3 首次推荐TIR 作为强化治疗的血糖控制标准之一

葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）的定义是24 h 内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L，妊娠患者3.5～7.8 mmol/L）的时间（用min 表示）或其所占的百分比（用%表示）。TIR 可较敏感地反映治疗期间血糖控制和血糖波动的水平，与其他血糖指标结合可更综合、全面地评估短期胰岛素强化治疗的疗效［7］。2021 版《共识》推荐有条件的医疗机构将TIR>70%纳入短期胰岛素强化治疗的血糖控制标准。

1.4 CSII 地位得以提升，门冬胰岛素应用贯穿强化治疗及后续疗程

短期胰岛素强化治疗的方案包括CSII、基础‐餐时胰岛素注射和每日3 次预混胰岛素类似物注射。在2017 年《专家意见》中，CSII、基础-餐时胰岛素治疗的地位相当。CSII 可根据患者的血糖情况灵活调整基础输注量及餐时剂量，是目前最接近生理胰岛素分泌模式，使患者具有更佳的血糖谱［8］。而且，CSII 植入后，短期内胰岛素输注位置相对固定，而每日多次皮下注射胰岛素（multiple daily insulin injections,MDI）频繁更换输注部位可能造成吸收率变化。因此，2021 版《共识》进一步提升了CSII 在短期胰岛素强化治疗中的地位，将CSII 推荐为短期胰岛素强化治疗的首选方案。三种速效胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素）均可用于CSII 的治疗［9-10］。下面就以诺和锐®为例，再谈新共识对门冬胰岛素（诺和锐®）在强化治疗中的应用。

2 2021 版《共识》中门冬胰岛素在短期胰岛素强化治疗中发挥更大的作用

最早的短期胰岛素强化治疗，包括我国最早的CSII 都是使用人胰岛素［10-12］。《中国胰岛素泵治疗指南（2021 年版）》［8］中指出，速效胰岛素类似物或具有胰岛素泵使用适应证的短效胰岛素均可用于CSII治疗，但常规短效胰岛素可能轻度增加输注管道堵塞风险。研究［13］表明，在CSII 研究治疗中速效胰岛素类似物比短效胰岛素起效更快，作用持续时间更短，因此CSII 输注速效胰岛素类似物被认为是通过模拟膳食和基础胰岛素需求以生理方式替代胰岛素的最佳方法之一。下面讲述速效胰岛素类似物尤其是诺和锐®在短期胰岛素强化治疗中的具体应用。

胰岛素类似物在CSII 与MDI 的应用比较，研究［14-20］表明，不管是在T1DM 还是T2DM 患者中，CSII 的血糖控制疗效均优于MDI。OpT2mise研究［14］是一项随机、对照、涵盖36 个国际中心，旨在比较CSII 与MDI 治疗T2DM 的有效性与安全性的临床研究，研究显示，对控制不佳的T2DM（HbA1c ≥9%）的患者，相较于MDI，CSII 可更好控制血糖，减少胰岛素用量。一项关于强化治疗的荟萃分析［15］，共纳入5 项随机对照试验，研究结果表明，相比MDI，CSII 能更好控制血糖并减少胰岛素用量约26%。美国糖尿病干预和并发症流行病学研究（DCCT/EDIC）研究［16-17］发现，当使用MDI 血糖控制不能达标时改用CSII 可使患者血糖较快达到控制目标水平。来自中国的数据［18］也表明，在T2DM，基于诺和锐®的CSII 的患者血糖波动显著低于基于地特胰岛素的或甘精胰岛素的MDI方案，且胰岛素用量更少，达标时间更短；国外T1DM 患者中也发现：CSII（速效胰岛素类似物）的血糖达标率优于MDI（基于甘精胰岛素+餐时人胰岛素）［19］。在低血糖风险方面，基于速效胰岛素类似物（门冬或赖脯胰岛素）的CSII 和MDI 的两种强化方案没有明显差异，但如果基线HbA1c 越高，选择基于诺和锐的CSII 的HbA1c 降幅更大［20］。

在使用不同药物进行CSII 治疗的研究中，诺和锐表现出良好降糖效果及安全性。在初诊的T2DM患者的CSII 治疗中，相较于可溶性人胰岛素，诺和锐可更快更好地改善空腹和餐后血糖［21］。不管是在T1DM 还是T2DM 患者中，基于诺和锐的CSII 治疗的患者FPG 与HbA1c 降幅均优于赖脯胰岛素［22］，餐后血糖也更稳定［23］。

3 小结

糖尿病群体因病情、病程、并发症及降糖需求的不同，在血糖控制的目标和策略方面存在巨大的个体差异，因此临床医生需要不断地优化胰岛素的治疗方案，对血糖控制进行个体化管理。门冬胰岛素在CSII 中的应用可模拟生理性胰岛素分泌模式，同时补充基础和餐时胰岛素，兼顾FPG 和PPG；在糖尿病起始治疗、短期胰岛素强化治疗及后续的维持治疗的中均可发挥重要作用。同时，门冬胰岛素（诺和锐®）的HbA1c 降幅更优且降低低血糖风险，具备多重临床获益，是糖尿病综合管理的良好选择。