氯吡格雷致关节痛和肌肉痛1例*

张扬,曾芳,金实,刘易慧

(1.湖北省中医院药剂科,武汉 430061;2.湖北中医药大学附属医院药剂科,武汉 430061;3.湖北省中医药研究院,武汉 430074;4.华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科,武汉 430022)

1 病例介绍

患者,男,63岁。因“右侧腰部疼痛,间断发作3年”于2022年2月21日入武汉协和医院,既往有高血压、冠心病、糖尿病和胃部分切除病史。平常口服坎地沙坦酯片8 mg,qd;二甲双胍缓释片1 g,qd;格列齐特缓释片60 mg,qd;阿托伐他汀钙片20 mg,qn;氯吡格雷片(杭州赛诺菲民生健康药业有限公司,规格:每片75 mg)75 mg,qd,血压、血糖控制良好。入院检查CT示:双肾多发结石,双肾多发低密度结节,诊断为肾结石,嘱停用氯吡格雷5 d后行经皮肾镜碎石术。术前冠脉CTA检查示冠脉多支狭窄,为减少术中风险,建议转心内科行冠脉造影,必要时支架置入。2022年2月27日转入心内科,患者诉左侧肩关节及左侧三角肌周围疼痛多年,活动受限,左手不能上扬及做旋转动作,外院曾多次治疗均不见好转,无痛风及关节炎病史。2022年2月21—27日停服氯吡格雷,自觉左侧肩关节及三角肌区疼痛逐日减轻,现活动自如。2022年2月28日实验室检查:天冬氨酸氨基转移酶(AST)25 U·L-1,肌酸激酶85 U·L-1,乳酸脱氢酶155 U·L-1,超敏C反应蛋白0.26 mg·L-1,指标均无异常,嘱重启氯吡格雷抗血小板聚集治疗。给药方案调整为,琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg,po,qd;阿托伐他汀钙片20 mg,po,qd;坎地沙坦酯片8 mg,po,qd;吲哚布芬片100 mg,po,bid;硫酸氢氯吡格雷片(杭州赛诺菲民生健康药业有限公司,批号:CA719,规格:每片75 mg)75 mg,po,qd;二甲双胍缓释片1 g,po,qd;格列齐特缓释片60 mg,po,qd。2022年3月1日行冠脉造影,提示前降支近段狭窄60%。3月4日患者诉左侧肩关节疼痛,实验室检查:丙氨酸氨基转移酶(ALT)36 U·L-1,AST28 U·L-1,肌酸激酶92 U·L-1,超敏C反应蛋白0.32 mg·L-1,均正常,嘱停服氯吡格雷。2022年3月6日患者出院,更换为口服替格瑞洛片90 mg,bid,其余治疗不变。1个月后对患者进行电话回访,患者诉出院后左侧肩关节疼痛已逐步好转,未再出现肩关节及肌肉疼痛情况。

2 讨论

2.1肩关节及肌肉疼痛原因分析 患者有冠心病史,长期口服氯吡格雷抗血小板治疗,肾结石择期手术前停服氯吡格雷,自觉多年左侧肩关节及三角肌区疼痛逐日减轻,关节活动受限明显改善。停药7 d后转入心内科重启氯吡格雷治疗,服药第5天又出现左侧肩关节疼痛,停用氯吡格雷改服替格瑞洛后肩关节疼痛好转,且未再复发。患者既往无关节炎及痛风病史,可排除疾病因素,期间一直服用琥珀酸美托洛尔缓释片、阿托伐他汀钙片、坎地沙坦酯片、吲哚布芬片、二甲双胍缓释片、格列齐特缓释片。其中格列齐特缓释片、二甲双胍缓释片、吲哚布芬片以及琥珀酸美托洛尔缓释片说明书均未提示有关节或肌肉疼痛等不良反应,可排除这些药物的因素。阿托伐他汀钙片[1]、坎地沙坦酯片[2]均有报道可引起关节或肌肉疼痛,但停用氯吡格雷片后,这两种药一直在用。因此,可以排除阿托伐他汀和坎地沙坦酯两药致肌痛及关节痛的可能性。此外,虽然阿托伐他汀和氯吡格雷均通过CYP3A4代谢,两药联用理论上存在因竞争结合位点导致阿托伐他汀蓄积引起肌痛等相关不良反应的风险,但实际相关报道很少[3-5],并且这类肌痛主要表现为肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平增高的横纹肌溶解性肌痛,而该患者多次检测CK水平均正常。美国脂质协会他汀类药物肌肉安全工作组将他汀类药物引起的单纯肌痛定义为“流感样”症状(肌肉酸痛、乏力、弥漫性疼痛、肌肉僵硬、压痛),且CK水平正常[6]。而该患者仅表现为左肩关节及三角区局限性疼痛,伴活动受限。无乏力、压痛及弥漫性疼痛等感觉。临床表现与他汀类药物引起的肌痛不一致。而坎地沙坦酯和氯吡格雷代谢途径不同,也不存在药物间相互作用。因此,也可以排除阿托伐他汀及坎地沙坦酯和氯吡格雷相互作用引起的肌痛。氯吡格雷片说明书载有“关节疼痛、关节炎、肌痛”为非常罕见不良反应,国内外也有报道[7-9],根据诺氏药物不良反应评分量表,氯吡格雷致关节痛和肌痛不良反应的因果关系评分为7分(很可能有关)。

2.2氯吡格雷致关节或肌肉疼痛机制、特点及治疗策略 目前关于氯吡格雷引起关节或肌肉疼痛的发生机制尚不明确。有资料显示,氯吡格雷上市后发生关节及肌肉疼痛“非常罕见”(发生率<1/10 000),可能是氯吡格雷导致肌肉充血或关节出血,影响局部组织正常代谢而继发疼痛[7]。

国内外研究关于氯吡格雷引起的关节痛主要分为两种:一种为单纯性关节痛,不伴有炎症因子的升高,疼痛出现在服药7个月后,停药2周后症状缓解,停药4周后症状完全消失[7];另一种为关节炎性关节痛,同时伴有如白细胞计数、中性粒细胞比值、红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症因子的升高[8,10-11]。国外一项小型统计分析表明,氯吡格雷引起关节炎性关节疼痛中位发病时间为服药后第10天,停药后症状完全消失的中位时间为4 d[10]。其治疗原则包括停用相关药物、对症处理,严重者使用全身糖皮质激素。

2.3氯吡格雷不耐受患者的抗血小板治疗 氯吡格雷为噻吩并吡啶类抗血小板药物,目前临床应用的噻吩吡啶类抗血小板药主要有3种,分别为氯吡格雷、普拉格雷和噻氯匹定。只有噻氯匹定[12]和氯吡格雷与罕见的急性关节痛及关节炎病例有关。有研究表明噻吩吡啶类相关的关节痛或关节炎可能与噻吩吡啶结构无关,普拉格雷可用于氯吡格雷相关的关节痛患者[13]。同时,一项长达5年随访时间的大型随机对照试验证明,替格瑞洛较氯吡格雷发生关节痛和关节炎的风险降低29%[14]。因此,服用氯吡格雷引起严重关节痛或关节炎导致氯吡格雷不耐受的患者,可以更换为相关副作用更小的同类药物如普拉格雷或替格瑞洛。

氯吡格雷引起单纯关节和肌肉疼痛报道为个例,病例少且个体差异大,尚无相应的指南或专家共识推荐治疗方案,其发病特点和治疗策略还有待进一步大样本研究。