卡瑞利珠单抗致继发性肾上腺皮质功能减退症1例*

张爱玲,朱聪鸽,彭文文,张梦阳,李朵璐,时程程,周玉冰

(1.郑州大学第一附属医院药学部,郑州 450052;2.河南省禹州市人民医院,禹州 461670;3.青海红十字医院,西宁 810000;4.郑州大学第一附属医院内分泌及代谢科,郑州 450052)

1 病例介绍

患者,男,69岁,身高169 cm,体质量78 kg。2021年5月14日因体检肺部CT提示发现右上肺后段结节样高密度影,大小约为12 mm×13 mm,双肺局限性肺气肿,恶性待排除。此外,患者间断出现咳嗽、咯痰、胸闷等症状。患者选择于2021年6月17日全身麻醉下行“胸腔镜右上肺结节根治术”。术后病理提示为鳞状细胞癌,中-低分化,可见胸膜侵犯,PL1。免疫组化:AE1/AE3(+),CK53(+),p40(+),TTF-1(-),NapsinA(-),Syn(-),PAX-8(-),Ki-67(约70%)。特染:A2+A1+A3:弹力(+)。原位杂交:EBER(-)。淋巴结清扫术提示未见转移;初步诊断为右肺恶性肿瘤鳞癌。肿瘤内科给予“白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂以及卡瑞利珠单抗”方案化,用药时间见表1。给予卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,批号:202106062F)化疗期间无任何不适,遂于2021年9月5日出院。患者出院后2个月余出现血压低、头晕、低血钠伴语言行为异常症状,血压波动于(80～102)/(50～60) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),其间多次就医,均未找出原因。2022年1月20日因出现低血压、伴低血糖收入其他医院住院治疗,发现“慢性肾上腺皮质功能减退症”,给予泼尼松片早5 mg,16:00给予2.5 mg治疗,症状缓解。近日来患者体质量增加约2 kg,为求进一步治疗门诊以“腺垂体功能减退症”于2022年3月22日收住郑州大学第一附属医院内分泌科治疗。患者既往2型糖尿病20余年,常规服用二甲双胍每次500 mg,tid,血糖控制在6 mmol·L-1;高血压20余年,常规服用苯磺酸氨氯地平片1片,血压控制在(125～130)/(70～75) mmHg;慢性阻塞性肺疾病2个月余,未采用药物治疗;对磺胺类药物过敏,表现为皮肤肿胀,余无异常。

表1 患者抗肿瘤用药史

入院检查:体温36.6 ℃、脉搏80次·min-1、呼吸20次·min-1、血压120/62 mmHg,余无异常。实验室检查:血渗透压 306.00 mosm·kg-1。尿渗透量410.00 mosm·kg-1。相关激素检测见表2。甲状旁腺素37.38 pg·mL-1,总Ⅰ型胶原氨基酸端延长肽93.11 ng·mL-1,25-羟基维生素D339.79 ng·mL-1,N-MID 骨钙素16.80 ng·mL-1,β胶原特殊序列测定0.62 ng·mL-1。血常规、尿常规、血凝试验正常。超声检查:左室舒张功能降低,甲状腺右侧叶囊实性结节(3级),余无异常。脑部增强磁共振检查:脑实质增强磁共振未见明显异常,所示透明隔囊肿。

表2 患者入院后腺体相关激素检测结果

患者肺癌行“白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂以及卡瑞利珠单抗”方案化疗后6个月余,反复出现低血压、低血糖4个月余;患者化疗结束后2个月出现该不良反应。化疗前已患有高血压、糖尿病,期间使用降压、降糖药物治疗。但是化疗结束后出现低血压、低血糖、低血钠,血皮质醇和ACTH水平低下,考虑因化疗药物导致自身免疫性垂体炎继发性肾上腺皮质功能减退症。根据患者既往用药史及用药时间的关联性分析,怀疑卡瑞利珠单抗导致继发性肾上腺皮质功能减退的可能性较大;院外患者服用泼尼松治疗,症状缓解明显也佐证该疾病。但是患者使用泼尼松治疗2个月导致体质量增加约2 kg,考虑到泼尼松不良反应较多且不能更好的模拟体内皮质醇发挥作用,临床药师建议换用氢化可的松,每天8:00给药20 mg,每天16:00给药10 mg。患者用药后未再出现低血压、低血糖,且服用降压药血压可控制在116/64 mmHg、服用降糖药血糖波动在5.9～13.5 mmol·L-1。

2 讨论

2.1卡瑞利珠单抗导致继发性肾上腺皮质功能减退不良反应的关联性评价 根据药品不良反应(ADR)关联性评价方法[1]判定:①患者继发性肾上腺皮质功能减退与卡瑞利珠单抗用药时间有合理的关联性;②检索卡瑞利珠单抗的说明书及中英文文献,其导致自身免疫性垂体炎继发肾上腺皮质功能减退已有报道;③患者停用卡瑞利珠单抗2个月出现继发性肾上腺皮质功能减退的症状,说明书汇总肾上腺功能不全发生的中位时间是4.8个月,虽然患者已经停药7个月,但肾上腺皮质功能并未恢复,且查阅患者既往用药史排除其他药物导致继发性肾上腺皮质功能减退的可能性;④目前肿瘤科医生未考虑再次启用卡瑞利珠单抗的治疗的需求,尚无法评判患者的不良反应是否会进一步加重;⑤该不良反应与患者的肿瘤进展无明确关系。综上分析,患者继发性肾上腺皮质功能减退很可能是卡瑞利珠单抗导致。

2.2卡瑞利珠单抗导致继发性肾上腺皮质功能减退不良反应的作用机制探讨 免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)[2]具有抗瘤谱广、临床疗效确切的优势;但是随着该类药物在临床应用不断增多,不良反应,尤其是免疫相关不良反应也引起人们的高度重视[3]。卡瑞利珠单抗为ICIs,于 2019年5月31日在中国首次获得批准上市[4],可通过与程序性细胞死亡蛋白受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)结合,阻断其与程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和程序性细胞死亡蛋白配体2(programmed cell death ligand 2,PD-L2)PD-L2之间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,发挥抗肿瘤作用[5]。由于卡瑞利珠单抗可以激活T细胞,引起由免疫介导的不良反应,如结肠炎、肝炎、甲状腺炎、垂体炎、肺炎、心包炎、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、肾炎、疲劳和皮疹等与免疫相关的不良反应[6]。卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于10项共计1181例患者接受其单药治疗的临床研究,其中所有级别的不良反应发生率为94.2%,3级以上的不良反应为24%[7]。卡瑞利珠单抗的免疫相关不良反应作用机制目前尚不清楚,可能为通过PD-1为靶点的免疫检查点阻断剂使用,产生了一系列因免疫细胞(尤其是T细胞)组织浸润而导致的独特的毒性反应,例如活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加、炎症因子增加等有关[8]。

2.3卡瑞利珠单抗致继发性肾上腺皮质功能减退症的处置 结合患者肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴和生长激素轴的检查结果,可以看出,患者因使用卡瑞利珠单抗导致垂体炎,目前仅肾上腺轴受累(ACTH和皮质醇均低于正常值),甲状腺和性腺轴未发现受累。继发性肾上腺皮质功能减退症的患者肾上腺皮质激素的分泌是受下丘脑-垂体前叶-肾上腺轴神经体液负反馈调节,皮质醇分泌具有昼夜节律性。该患者垂体受累后,垂体分泌ACTH不足,导致肾上腺皮质萎缩功引起功能减退;昼夜节律性消失。此外,继发性肾上腺皮质功能减退的临床表现为乏力、体质量减轻、恶心、呕吐、低血压、低血糖、嗜盐,肌肉骨骼表现为弥漫性肌痛和关节痛,精神症状为记忆障碍、情感淡漠等。该患者临床表现和实验室检查结果均符合继发性肾上腺皮质功能减退症,给予氢化可的松治疗后症状缓解。根据2021版的中国临床肿瘤学会《免疫检查点抑制剂临床应用指南》将PD-1抑制剂导致的继发性肾上腺皮质功能减退症根据严重程度分为4级[9];患者属于3级,存在严重肾上腺皮质功能减退的症状,需要住院治疗。本例患者给予氢化可的松,每天8:00给药20 mg,每天16:00给药10 mg治疗后症状得到缓解,距离该患者停用卡瑞利珠单抗约7个月余,患者尚未恢复化疗。本例患者从临床表现可以看出,化疗后2个月开始出现肾上腺皮质功能减退,由于当时诊断不明,未及时治疗。根据文献报道,PD-1抗体导致肾上腺皮质功能减退一般难以逆转[10],因此,建议该患者定期随诊,评估肾上腺皮质功能。

综上所述,卡瑞利珠单抗引起的继发性肾上腺皮质功能减退以激素替代治疗为主,肿瘤患者采用该药化疗时应定期复查内分泌相关激素,及早发现问题,避免延误病情,必要时可积极采用激素替代治疗。