PCOS伴肥胖患者肠道菌群失调与炎症状态、胰岛素抵抗的关系

王 西，张龙华，蒋丽萍

(无锡市妇幼保健院妇产科，江苏 无锡 214000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是临床上较为多见的内分泌代谢性疾病，与焦虑、抑郁及双向情感障碍等精神疾病的发生有关，给患者健康带来巨大威胁[1]。目前，PCOS的发病机制尚无明确定论，宫内因素、慢性炎症状态、遗传因素、代谢异常可能与该病的发生相关。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是PCOS的重要临床特性，研究表明，胰岛素抵抗的发生与肠道菌群的改变有一定的关联[2]。人体肠道微生物为人体最直接、最大的外环境，肠道菌群失调可能通过影响能量代谢、介导慢性炎症、调节免疫反应等诱发胰岛素抵抗的发生。有研究指出，PCOS患者肠道菌群失调与炎症因子密切相关，而PCOS肥胖患者的肠道菌群、炎症因子及IR情况尚不可知[3]，因此本研究旨在观察PCOS伴肥胖患者中肠道菌群、炎症因子变化情况，并探究肠道菌群失调与炎症因子及IR的关联。

1资料与方法

1.1研究对象

于2018年3月至2022年1月，选取无锡市妇幼保健院收治的157例PCOS患者为研究对象，根据体质量指数(body mass index，BMI)将研究对象分为研究组(92例，BMI≥25kg/m2)及对照组(65例，BMI<25kg/m2)。纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中PCOS的诊断标准[4]；②为首次诊断且没有接受相关治疗者；③知情同意参与本研究。排除标准：①合并胃肠道疾病、糖尿病、恶性肿瘤者；②合并甲状腺功能异常、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、高泌乳素血症等内分泌疾病；③合并盆腔粘连、子宫器质性疾病、性腺发育不全、子宫内膜异位症；④既往有卵巢、子宫手术史；⑤近3个月内使用激素类药物、降糖药物治疗者。该研究已获得医学伦理委员会批准。

1.2研究方法

1.2.1肠道菌群的检测方法

除收集研究对象一般资料(年龄、病程、受教育程度、BMI等)外，入院次日收集研究对象1g新鲜自然粪便，放置于无菌便盒内，半小时内送检。分析天平称取0.1g，使用生理盐水分别以1∶102、1∶103、1∶104、1∶105、1∶106、1∶107、1∶108的比例稀释为10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8浓度的稀释液。肠球菌选择10-3、10-4、10-5浓度的稀释液，双歧杆菌、肠杆菌及乳杆菌选择10-4、10-5、10-6浓度的稀释液。肠球菌与肠杆菌常规恒温箱中培养24h～48h，乳杆菌与双歧杆菌厌氧环境培养48h～72h。计算各平板平均菌落数，以Log10CFU/g形式代表结果，并计算B/E值=双歧杆菌的菌落数/肠杆菌的菌落数。

1.2.2糖代谢指标检测方法

入院次日采集4mL空腹静脉血，通过BK-600全自动生化分析仪(深圳市苏比特科技有限公司)检测患者空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)与空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平，并计算IR=FINS×FPG/22.5。

1.2.3炎性因子检测方法

入院次日另采集4mL空腹静脉血，离心15min，转速3 000r/min，取上清液备用，通过酶联免疫吸附法测定患者血清与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，通过免疫透射法测定患者血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，试剂盒均购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般资料情况

两组研究对象年龄、病程、受教育程度差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基本情况比较

2.2两组肠道菌群指标水平

两组肠球菌菌落数的水平比较差异无统计学意义(P=0.243)；研究组双歧杆菌、乳杆菌菌落数及B/E值均低于对照组(t值分别为7.344、9.175、3.785，P<0.05)，肠杆菌菌落数高于对照组，差异有统计学意义(t=8.993，P<0.05)，见表2。

表2 两组肠道菌群水平比较

2.3两组FINS、FPG及IR水平

研究组FINS、IR水平均高于对照组(t值分别为6.892、8.482，P<0.05)，两组FPG水平比较差异无统计学意义(P=0.303)，见表3。

表3 两组FINS、FPG及IR水平比较

2.4两组炎症因子水平比较

研究组血清TNF-α、CRP水平均高于对照组，差异有统计学意义(t值分别为9.601、9.378，P<0.001)，见表4。

表4 两组TNF-α、CRP水平比较

2.5 PCOS伴肥胖患者B/E值与IR、血清TNF-α、CRP水平的关系

Pearson分析显示，PCOS伴肥胖患者B/E值与IR、血清TNF-α、CRP水平均呈正相关(r值分别为0.735、0.512、0.473，P<0.05)，见表5。

表5 PCOS伴肥胖患者B/E值与IR、血清TNF-α、CRP水平的相关性分析

3讨论

3.1 PCOS肥胖患者肠道菌群、炎症因子水平可能存在异常

本研究结果显示，与非肥胖PCOS患者相比，肥胖患者其肠道菌群及炎症因子水平存在明显差异。肠道菌群是肠道内最大的生物屏障，通过与外界环境相互作用，影响着人体的病理及生理代谢过程，可以改善肠道结构、促进免疫反应与新陈代谢。有研究表明，肥胖可以加重肠道菌群紊乱，肠道菌群紊乱可能参与肥胖的发生过程[5]。肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗等内分泌代谢疾病发生密切相关，其与PCOS的关系也备受关注[6]。PCOS患者存在肠道菌群代谢紊乱，其中肥胖患者尤为明显。本研究显示肥胖PCOS组血清TNF-α、CRP水平明显高于非肥胖PCOS组，提示PCOS伴肥胖患者的慢性炎症反应更为严重。建议PCOS患者应进行适当减重，并采取适当的治疗措施，以促进肠道菌群恢复稳态及炎症因子水平恢复正常，以切实保护自身健康。

3.2菌群失调可能直接诱导胰岛素抵抗发生

肠道菌群是定植在人体消化道内的微生物集合，其数量众多，种类较为复杂，可在肠粘膜表面形成一层天然保护层,调节人体免疫功能，阻止致病菌，保护人体健康。双歧杆菌和乳酸杆菌被称为益生菌,可以调节人体肠道内的酸碱度,抑制病原体的生长[7]。本研究发现，相较于非肥胖PCOS患者，肥胖PCOS患者的双歧杆菌及乳杆菌水平降低，而肠杆菌水平增高，B/E值也发生明显的改变。有研究指出，肠道菌群比例改变与体内糖代谢异常有密切关联[8]。也有研究证明肠道菌群与胰岛素抵抗的发生相关[2]。菌群结构变化后使得原本肠道糖异生过程发生改变,使肠脑调节环路刺激度改变，从而降低对胰岛素的敏感性，发生胰岛素抵抗。

3.3菌群失调可能通过炎症反应引起胰岛素抵抗发生

本研究结果显示，研究组血清TNF-α、CRP水平明显高于对照组，提示PCOS伴肥胖患者的慢性炎症反应更为严重，可能是PCOS肥胖患者血液中炎症因子水平上升，诱导了慢性炎症的发生[9]。慢性炎症可能通过诱导氧化应激反应、扰乱胰岛素信号等途径，改变机体对胰岛素的敏感性，从而参与IR的发生过程。TNF-α为脂肪细胞与炎性细胞释放的炎性介质。有研究指出，糖尿病患者血清TNF-α水平显著增加，与IR发生密切相关[10]。CRP为一种急性时相反应蛋白，与机体炎性反应程度关系密切，该指标能够作为反映IR的重要炎性标志物。本研究发现B/E值与IR、CRP、TNF-α呈正相关，说明PCOS伴肥胖患者肠道菌群紊乱与IR、炎性状态有关，可能原因为紊乱的肠道菌群会促进炎性因子分泌或通过脂多糖与胰岛素等减弱胰岛信号传导，从而促进IR发生。既往研究证实，PCOS患者肠道菌群紊乱与IR、炎性状态有关，与本研究结论类似[11]。肠道菌群失调可以影响人体免疫系统，促使机体出现炎症反应[12]。肠道产生的脂多糖是参与炎症的关键性因子，肠道菌群紊乱引起的炎症反应是导致IR发生的重要因素[13]。因此，肠道菌群紊乱可能通过炎症反应介导IR的发生。

综上所述，PCOS伴肥胖患者肠道菌群失调情况存在异常，且肠道菌群失调可能与炎性状态及IR发生有关。通过监测肠道菌群的水平，可能为胰岛素抵抗的预防、诊断等提出新的思路与想法。但由于本研究选取例数有限，且为单中心研究，研究结果可能存在一定偏倚，后续可扩大样本量进行多中心分析PCOS伴肥胖患者肠道菌群失调与炎性状态、胰岛素抵抗的关系。