针灸治疗帕金森病非运动症状的Meta分析

孙英， 潘佳慧， 张方圆， 符文彬

（1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510006；2.海南省中医院康复科，海南海口 570203；3.广东省中医院针灸科，广东广州 510120）

帕金森病（parkinson disease，PD）是临床常见的一种老年退行性神经系统疾病，流行病学调查显示：2016年全球有610万人患有帕金森病，与1990年相比高出2.4倍[1]。我国65岁以上人群帕金森病总体患病率为1 700/10万，并随着年龄的增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担[2]。帕金森病除运动症状外，还存在抑郁、认知障碍、睡眠障碍、便秘等非运动症状[3-4]。帕金森病非运动症状（non-motor symptoms，NMS）有些在运动症状之前出现，但临床上较易忽视，严重影响帕金森病患者的身心健康及生活质量，并给社会带来较大负担。目前，对于PD-NMS的治疗并无公认的药物及方法，主要是对症治疗，而且随着PD病情的发展，不同的NMS症状相继出现，患者需要服用的药物增多，这无疑将患者变成“药罐”。与之相比，中医在PD-NMS的治疗上具有明显的优势，而针灸作为中医传统的外治疗法，以其效果明显，不需要服用药物且不良反应少而深受患者的喜爱。国内外学者对针灸治疗PD的疗效进行了许多临床随机对照研究（randomized clinical trial，RCT），其结果不尽相同。亦有学者对针灸治疗PD的疗效进行了Meta分析，但大多以PD的运动症状为结局指标。本研究针对国内外公开发表的针灸治疗PD的RCT文献进行Meta分析，总结和评估针灸治疗PD-NMS的疗效，以期为其临床治疗提供循证医学的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学网、Web of Science、美国医学在线（PubMed）、荷兰医学文献数据库（Embase）及国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等各大数据库。检索语言为中文和英文；检索时间从2010年1月1日至2020年1月1日；检索关于针灸治疗帕金森病的随机对照临床试验。中文检索词为：“帕金森”“帕金森病”“帕金森氏症”“颤证”“震颤麻痹”“针灸”“针刺”“针”“灸”；英文检索词为：“Parkinson Disease”“Parkinson”“Parkinson’s Disease”“paralysis agitans”“acupuncture”“moxibustion”。根据不同数据库情况进行主题词及自由词组合检索以确保检索的全面性和完整性。

1.2 纳入标准

①研究类型为针灸干预帕金森病非运动症状的随机对照试验；②研究对象为原发性帕金森病患者；③干预措施：治疗组为针灸（包括针刺、艾灸、针灸结合）+其他疗法，对照组为单纯其他疗法；④研究的结局指标为：总有效率、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、简易智能精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MOCA）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、便秘患者生活质量自评问卷（PAC-QOL）。

1.3 排除标准

①非随机对照试验；②重复发表的文献；③综述、动物实验、个案报道、经验类文献；④实验组采用复杂疗法，如针灸+中药+西药，而对照组采用单纯西药研究的文献；⑤数据不全的文献。

1.4 资料提取

文献检索完成后，由2名研究者独立筛选文献、提取资料，并进行交叉核对。如有分歧，则通过讨论或第三方协商解决。文献筛选时先通过NoteExpress软件去除重复文献，然后阅读标题及摘要进行初筛，而后阅读全文以确定最终纳入的文献。提取文献基本信息如第一作者、发表年份、样本量、治疗周期、治疗组及对照组采用治疗措施、结局指标等，最后采用EXCEL呈现所提取文献的各项信息。

1.5 文献的质量评价

根据Cochrane Handbook提供的ROB量表及改良JADAD量表对纳入的文献进行质量评价。ROB量表评价条目为：（1）随机序列产生方法；（2）分配隐藏；（3）对受试者和研究者施盲；（4）对结果测量者的盲法；（5）不完整的结果数据；（6）选择性报告；（7）其他偏倚。根据评估项目，对7个偏倚风险项目做出评估。每个条目可被评为低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不确定3个等级。改良JADAD量表评价条目为：（1）随机序列的产生；（2）随机化的隐藏；（3）盲法；（4）撤出与退出。其中，（1）-（3）项为0～2分，（4）项为0～1分。总分最高为7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应指标置信区间（CI）设置为95%。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果具有异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果用森林图展示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

根据以上检索策略及步骤，共检索获得中文文献3 094篇，英文文献748篇，运用NoteExpress进行删选重复后，得到中文文献2 090篇，英文文献676篇，浏览标题及摘要排除非帕金森病、动物实验、非针灸治疗、个案报道、系统评价及综述等剩余348篇，浏览全文排除复杂疗法、非RCT试验、结局指标不符合的文献后剩余31篇，最终纳入文献31篇。文献检索及筛选流程见图1。

图1 针灸治疗帕金森病非运动症状文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson’s disease

2.2 纳入研究基本特征

本研究共纳入31项[5-35]研究，其中，中文文献28篇，英文文献3篇。共纳入2 349例患者，其中，治疗组1 172例，对照组1 177例。纳入的研究中，有19项[5-9，12-14，16-17，19-20，22-24，26-28，32]研究治疗组干预措施采用针刺治疗，有5项[11，15，25，30-31]研究采用电针治疗，有4项[10，21，33-34]研究采用了针灸结合方式治疗，有1项[29]研究采用头针治疗，有1项[35]研究采用耳针治疗，有1项[18]研究采用头电针治疗。治疗时间在1周至12周之间。采用的结局指标中，有16项[5，7-10，15，17-23，29，31，35]采 用 总 有 效 率，11项 研究[5，7，12，17，19-20，23-24，31-33]采 用HAMD量 表，3项 研究[14，16，25]采用MMSE量表，4项研究[11，14，16，30]采用MOCA量表，8项研究[18，22，26-28，32-34]采用PDSS量表，3项研究[6，13，29]采用PSQI量表，2项研究[8，10]采用PAC-QOL评分。纳入研究的基本特征见表1。

表1 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究基本特征Table 1 Basic features of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.3 文献偏倚评价

在纳入的31项研究中，有14项[5，7，9-11，13-15，17，19，22-23，26，31]采用随机数字表法；3项[6，27-28]采用电脑随机法；3项[12，16，29]采用入院顺序随机法；1项[33]采用抛硬币随机法；10项[8，18，20-21，24-25，30，32，34-35]只表明随机但未提及采用哪种随机方法；3项[11，27-28]采用了不透光信封实现了分配隐藏，其余未提及分配隐藏；2项[27-28]表明对受试者施盲法；2项[27-28]对评估人员及数据分析人员施盲；5项[10-11，27-28，33]提及了脱落及失访原因。

根据改良JADAD评分量表，其中5项[6，10-11，27-28]为高质量文献，其余26项[5，7-9，12-26，29-35]为低质量文献。纳入文献的偏倚风险评估见图2和图3。

图2 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入文献质量评估占比图Figure 2 The proportion of literature quality assessment of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

图3 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入文献质量评价Figure 3 The literature quality review of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

纳入的31项[5-35]研究中，共有16项[5，7-10，15，17-23，29，31，35]研究采用总有效率作为结局指标，共纳入患者1 242例。经异质性检验提示异质性较小（P=0.73I2=0%），采用固定效应模型，Meta分析结果为[OR=4.07，CI=（2.94，5.63），Z=8.48，P＜0.000 01]，其差异具有统计学意义。此结果表明，针灸结合其他疗法作为治疗组的总有效率优于单纯使用其他疗法的对照组，结果见图4。

图4 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究总有效率比较森林图Figure 4 Forest plot of the clinical effective rate of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

以总有效率绘制漏斗图判断是否有发表偏倚，有点超出95%置信区间，提示异质性较大，余点均散在中线两侧，发表偏倚较小。结果见图5。

图5 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究有效率发表偏倚漏斗图Figure 5 Funnel plot of the clinical effective rate of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.2 HAMD评分

纳入的31项[5-35]研究中，共有11项研究[5，7，12，17，19-20，23-24，31-33]采用HAMD量表作为结局指标，共纳入897例。经异质性检验提示：异质性较高（P=0.006，I2=59%），故采用随机效应模型，Meta分析结果为：[MD=2.27，CI=（1.38，3.15），Z=5.01，P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。此结果表明，针灸结合其他疗法对帕金森病抑郁临床疗效优于单独使用其他疗法，结果见图6。

图6 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分比较森林图Figure 6 Forest plot of the HAMD scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.3 认知障碍

2.4.3.1 简易智能精神状态检查量表（MMSE）

纳入的31项[5-35]研究中，共有3项研究[14，16，25]采用MMSE量表作为结局指标，共纳入228例。经异质性检验提示：无异质性（P=0.51，I2=0%），故采用固定效应模型，Meta分析结果示：[MD=-3.86，CI=（-4.81，-2.92），Z=8.02，P＜0.000 01]，差异有统计学意义，结果见图7。

图7 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究简易认知状态评价量表（MMSE）评分比较森林图Figure 7 Forest plot of the MMSE scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.3.2 蒙特利尔认知评估量表（MOCA）

纳入的31项[5-35]研究中，共有4项研究[11，14，16，30]采用MOCA量表作为结局指标，共纳入患者241例。经异质性检验提示：异质性较低（P=0.14，I2=44%），故采用固定效应模型，Meta分析结果显示：[MD=-2.80，CI=（-3.62，-1.97），Z=6.65，P＜0.000 01]，差异有统计学意义，结果见图8。以上结果表明，针灸结合其他疗法对帕金森病认知障碍临床疗效优于单独使用其他疗法。

图8 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究蒙特利尔认知评估量表（MOCA）评分比较森林图Figure 8 Forest plot of the MOCA scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.4 睡眠障碍

2.4.4.1 帕金森病睡眠量表（PDSS）

纳入的31项[5-35]研究中，共有8项研究[18，22，26-28，32-34]采用PDSS量表作为结局指标，查看数据后发现，焦淑军数据不符合故剔除，结果共纳入患者525例。经异质性检验提示：异质性较高（P=0.006，I2=67%），故采用随机效应模型，Meta分析结果显示：[MD=-7.25，CI=（-12.88，-1.62），Z=2.52，P=0.01]，差异具有统计学意义，结果见图9。

图9 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究帕金森病睡眠障碍量表（PDSS）评分比较森林图Figure 9 Forest plot of the PDSS scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

2.4.4.2 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）

纳入的31项[5-35]研究中，共有3项[6，13，29]采用PSQI量表作为结局指标，共纳入患者150例。经异质性检验提示：异质性较高（P=0.03，I2=82%），采用“单项去除法”进行敏感性分析，发现异质性主要来源于黄娜的研究，将其剔除后异质性检验提示：无异质性（P=0.73，I2=0%），对剩余研究进行Meta分析，结果显示：[MD=3.90，CI=（3.35，4.46），Z=13.71，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。结果见图10。

图10 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分比较森林图Figure 10 Forest plot of the PSQIscores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

以上结果表明针灸结合其他疗法对帕金森病睡眠障碍临床疗效优于单独使用其他疗法。

2.4.5 PAC-QOL评分

纳入的31项[5-35]研究中，共有2项研究[8，10]采用PAC-QOL评分量表作为结局指标，共纳入118例。经异质性检验提示：异质性低（P=0.30，I2=5%），故采用固定效应模型，结果提示：[MD=11.04，CI=（8.95，13.13），Z=10.37，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。此结果表明，针灸结合其他疗法对帕金森病便秘生活质量改善优于单独使用其他疗法。结果见图11。

图11 针灸治疗帕金森病非运动症状纳入研究便秘患者生活质量自评问卷（PAC-QOL）评分比较森林图Figure 11 Forest plot of the PAC-QOL scores of included study of acupuncture and moxibustion for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson disease

3 讨论

帕金森病（PD）非运动症状（NMS）发生率较高，40%～50%的患者在诊断为帕金森病之后会出现抑郁等精神症状[36]，有20%～57%的PD患者在确诊后3～5年内发生轻度认知障碍，每年约有10%的PD患者发展为痴呆，是正常老年人的6倍，最终大于80%的PD患者发展为痴呆[37-40]。60%～98%的患者具有睡眠障碍[41]。NMS几乎出现在PD病程各个阶段，且对患者的生活质量造成影响。目前，对于帕金森病非运动症状治疗暂缺乏有效的方法。针灸治疗帕金森病非运动症状的研究较多，系统评价针灸治疗帕金森病非运动症状的疗效，可为临床治疗帕金森病非运动症状提供依据。本研究Meta分析结果表明，针灸疗法对帕金森 病 患 者 的HAMD、MMSE、MOCA、PDSS、PSQI、PAC-QOL评分均有改善，针灸疗法对PD伴发的抑郁、认知障碍、睡眠障碍、便秘等具有一定的疗效。从总有效率上来看，针灸+其他疗法的效果优于单纯其他疗法，说明针灸可以作为一种辅助疗法以提高帕金森病非运动症状的临床疗效。本项Meta分析未纳入针灸与阳性药物的RCT试验，之后的研究可以进行针灸与阳性药物对照的系统分析，以便了解针灸与阳性药物治疗帕金森病非运动症状的临床疗效。精神症状方面，根据纳入文献数目来看，目前研究者对帕金森病抑郁的临床研究较多，但大多数的文献质量较低，现有文献中缺少多中心、大样本的高质量研究。认知障碍方面，Meta分析显示：针灸结合其他疗法在改善MMSE和MOCA总分方面均优于单纯使用其他疗法，说明针灸疗法能够改善帕金森病整体认知功能。所纳入的认知障碍的文献中并未分析单项认知领域的改善情况，之后的研究可关注针灸改善执行功能、视空间功能、注意、语言和记忆5个认知域的单项认知障碍。针灸治疗帕金森病伴便秘的临床量表疗效评价较多，但不一致，缺乏统一的评价标准。

帕金森病在中医学中归属于“颤证”“颤震”“颤振”“震颤”等的范畴。《素问·脉要精微论》曰：“夫五脏者，身之强也。”认为五脏失强发为颤振。巢元方《诸病源候论》中记载：“此由体虚腠理开，风邪在于筋故也。邪客关机，则使筋挛。”孙一奎在《赤水玄珠》中提出，气虚血虚均可引起颤证，指出“非寒禁鼓栗，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾亏”。《素问·脉要精微论》云：“骨者，髓之府也，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”帕金森病的病机复杂，各家各有不同的见解，总而言之，其病位在脑，病本在肾，病性总属本虚标实，虚实夹杂，以肝肾不足，气血亏虚为本，风热痰瘀为标。治疗上以补益肝肾、益气养血、祛风化痰除瘀等为原则。颤病病位在脑，督脉入络脑，督脉为阳脉之海，统一身之阳气，且督脉是十四经中唯一一条直接与脑络属的经脉，针灸取穴常以督脉及头部穴位为主，如百会、印堂、风府、四神聪、头维。百会为诸阳之会，几穴合用可通调诸阳经气，使得先后天之气上濡脑窍，填精生髓，濡养清窍，疏通局部经气。帕金森病非运动症状的治疗是在帕金森病的基础上辨病施治。帕金森病伴抑郁在针灸治疗颤证取穴基础上加三阴交、四关（合谷、太冲）。三阴交为肝脾肾三经之交会穴，有补脾调肝之效；合谷属阳明经，多气多血，善调气，具有调和气血，通经活络，镇静安神之效；太冲为肝经穴，肝藏血，主疏泄，善调血，具有疏肝理气之功，两穴相配，一气一血以调和气血。帕金森病认知障碍治疗则在颤证基础上加太溪、绝骨等穴。太溪为肾经之原穴、绝骨为髓会，两穴合用加强补肾填精生髓之功效。帕金森病睡眠障碍治疗在颤证基础上加内关、神门等穴。内关穴为心包经之络穴，神门穴为心经之原穴，原络配伍以安神定志，调和阴阳。帕金森病伴便秘治疗取穴以天枢、中脘局部穴位为主疏通大肠之经气。综上所述，针灸治疗对帕金森病某些非运动症状具有一定的疗效，治疗上多以补益肝肾、益气养血、祛风化痰除瘀等为原则，取穴以督脉穴为主，在此基础上辨病加减。本次Meta分析所纳入的文献质量一般，仍需更多的高质量、大样本、多中心临床随机对照试验进一步证实。此外，全面系统的非运动症状疗效的评估标准尚有待进一步的制定和统一。