基于数据挖掘的治疗支气管哮喘急性发作期与缓解期的方药规律对比分析

周谨希， 赖海峰， 刘城鑫， 蒋紫云， 连乐燊， 刘小虹

（1.广州中医药大学东莞医院，广东东莞 523000；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，典型表现为有明显诱因的反复发作的喘息、气促等症状，或发作时表现为咳嗽、胸闷等症状[1]。哮喘在任意年龄段皆可发病，男女发病率大致相当。2010年，我国进行了8个省市的哮喘流行病学调查，结果显示，我国14岁以上人群的哮喘患病率为1.24%[2]。目前哮喘的西医治疗以糖皮质激素联合支气管扩张剂为主，但长期应用糖皮质激素可能会导致口腔真菌感染、免疫力低下等不良反应[3]，且吸入制剂的规范吸入方法并非所有患者均能掌握。

支气管哮喘可归属中医学的“哮证”或“喘证”范畴，我国古代医家对哮喘的诊治已有较充分的认识[4]，如隋代巢元方的《诸病源候论》认为，“喘息”的病机主要是邪乘肺虚，气机不利，故上逆而喘；元代朱丹溪《丹溪心法·喘论》首创“哮喘”病名，把本病从笼统的“上气”“喘鸣”中分离出来，成为一个独立的病名，并阐明其病机为“专主于痰”。现代中医实践者对哮喘的治疗拟定了涤痰定喘汤[5]、益元定喘汤[6]、补益理肺方[7]等有确切疗效的方剂。因此，中医药防治哮喘具有坚实的理论基础和确切的治疗作用。目前国内学者已开展了对哮喘方药规律的挖掘分析，但研究多未区分急性发作期及缓解期，更未具体分析急性发作期和缓解期的方药规律差异。本研究对近20年来中医药治疗支气管哮喘急性发作期及缓解期的文献进行整理，通过中医传承辅助平台集成的数据处理功能进行中药的频次统计、关联规则分析、新方挖掘等，比较中医药治疗支气管哮喘急性发作期与缓解期的用药特点及组方规律，并提取新方组合，以期为哮喘的中医药治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源 文献资料来自中国知网、万方及维普数据库，文献检索年限设定为2001年6月至2021年6月。采用主题词+自由词的高级检索策略，检索式为“支气管哮喘”AND“中医”OR“中药”。从中选择符合年限范围及采用内服中药汤剂、丸剂、散剂治疗支气管哮喘的文献。

1.2 文献纳入标准 ①采用中药内治法（汤剂、丸剂、散剂）治疗支气管哮喘急性发作期与缓解期患者，且研究证明治疗有效的所有学位论文及期刊论文；②文献中的研究对象符合支气管哮喘急性发作期、缓解期的临床诊断[1]；③研究方法为随机对照研究。

1.3 文献排除标准 ①文献中的研究对象合并其他呼吸道疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺癌、支气管扩张）或重大基础疾病（冠心病、脑血管意外等）；②治疗方案为中成药注射液、针灸推拿及其他中医特色疗法的文献。

1.4 数据规范化与提取 依据纳入与排除标准进行文献筛选并提取文献中的方剂资料。将方剂内的中药根据《中华人民共和国药典》（2020年版）[8]进行药物名称的规范化，如将“云苓”规范为“茯苓”，“七叶莲”规范为“重楼”；将“炙麻黄”“蜜麻黄”统称为“麻黄”，“生石膏”“熟石膏”统一为“石膏”。由一名研究者将规范后的中药录入中医传承辅助平台，再由另一名研究者逐一核对录入信息。分别建立支气管哮喘急性发作期及缓解期的方药数据库。

1.5 数据分析 采用中国中医科学院中药研究所的中医传承辅助平台（V2.5）进行数据分析。通过运用“频次统计”“组方规律”“新方分析”功能，统计支气管哮喘急性发作期及缓解期的方剂药物的使用频次、药物之间的关联规则等，最终得到潜在的新方组合。

2 结果

2.1 用药频次分布 经文献筛选后共得到治疗支气管哮喘的有效方剂238首。其中，适用于急性发作期的方剂162首，涉及142味中药；用药频次≥20次的中药有27味，频次居前的药物为麻黄、半夏、甘草、杏仁、紫苏子等，结果见表1。治疗支气管哮喘缓解期的方剂有76首，涉及123味中药，用药频次≥20次的中药有17味，频次居前的药物为黄芪、甘草、茯苓、白术、五味子、党参等，结果见表2。

表1 治疗支气管哮喘急性发作期方剂中用药≥20次的中药分布Table 1 Distribution of the herbs with the frequency≥20 times in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

表2 治疗支气管哮喘缓解期方剂中用药≥20次的中药分布Table 2 Distribution of the herbs with the frequency≥20 times in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

2.2 中药配伍模式及关联规则分析 中药配伍模式（简称“药物模式”）是药物之间同时出现的组合频数，通常体现的是中药相须相使用药情况；关联规则分析是基于数据集之间的配伍模式，进一步挖掘出有意义的关联，以寻找数据集合中的项与项关联的一种方法[9]。其中的支持度表示组合出现的频率，支持度个数则为组合出现的最低频次；置信度表示A出现时B同时出现的概率，主要用于反映关联规则之间的可信度。

2.2.1 治疗支气管哮喘急性发作期方剂药物的配伍模式和关联规则 根据实际情况，将最低支持度设为30.00%（即支持度个数为45），药物关联规则分析设定置信度≥80.00%，进行组方规律分析，得到药物模式32个（表3），药物关联规则32个（表4）；药物关联规则的网络化展示如图1-a所示。

表3 治疗支气管哮喘急性发作期方剂的药物模式Table 3 Distribution of the herbal patterns in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

表4 治疗支气管哮喘急性发作期方剂的药物关联规则Table 4 Distribution of the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

2.2.2 治疗支气管哮喘缓解期方剂药物的配伍模式和关联规则 根据实际情况，将支持度设为12.00%（即支持度个数为15），药物关联规则分析设置信度≥80.00%，由此进行组方规律分析。结果共得到药物模式21个（表5），药物关联规则9个（表6）；药物关联规则的网络化展示如图1-b所示。

表6 治疗支气管哮喘缓解期方剂的药物关联规则Table 6 Distribution of the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

图1 治疗支气管哮喘急性发作期及缓解期方剂的药物关联规则网络化展示图Figure 1 Network diagram for the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage and at remission period

表5 治疗支气管哮喘缓解期方剂的药物模式Table 5 Distribution of the herbal patterns in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

2.3 层次聚类分析 对治疗支气管哮喘急性发作期和缓解期的方剂药物均设置相关度为7，惩罚度为2，经层次聚类分析后，得到治疗支气管哮喘急性发作期的新方组合9个和治疗缓解期的新方组合6个，结果见表7；其网络展示图见图2、图3。

图2 治疗支气管哮喘急性发作期的新方组合网络展示图Figure 2 Network diagram for the new herbal combinations in treating bronchial asthma at acute stage

图3 治疗支气管哮喘缓解期的新方组合网络展示图Figure 3 Network diagram for the new herbal combinations in treating bronchial asthma at remission period

表7 基于层次聚类分析得到的治疗支气管哮喘急性发作期及缓解期的新方组合Table 7 New herbal combinations for the treatment of bronchial asthma at acute stage and at remission period after hierarchical clustering

3 讨论

支气管哮喘可归属中医学的“哮证”或“喘证”范畴。目前中医治疗哮喘的相关指南、共识[10-11]将哮病的急性发作期分为冷哮、热哮、风哮及虚哮，缓解期则分为肺脾两虚及肺肾气虚。《中医内科学》[12]对哮喘的证候分型与相关指南大致相同，仅将急性发作期归为寒包热哮证，将风哮调整为寒包热哮证。随着对哮病中医治疗的研究深入，已逐渐认识到哮证病程较长，常因反复触邪发作而耗伤肺气，故患者多兼见痰瘀互结征象，鲜有纯实纯虚者[13-15]。相应地，“瘀”在哮病病机的地位也提高到了较重要的位置。以上证治规律与本研究结果方药规律的治则基本相符，但本研究结果也体现了一些与指南、共识、《中医内科学》[10-12]不同之处，可作为临床中药治疗哮证的参考。

3.1 支气管哮喘急性发作期与缓解期的用药分析 药物频次分析结果显示，治疗支气管哮喘急性发作期的方剂中，常用药物如麻黄、射干、款冬花、紫菀、细辛等药物来源于治疗寒哮之小青龙汤、射干麻黄汤；黄芩、桑白皮、石膏、半夏、紫苏子、杏仁等药物主要来源于治疗热哮之定喘汤；常用药物还有僵蚕、地龙等熄风止痉药，黄芩、石膏等清热药，细辛、桂枝、生姜等解表散寒药，丹参等活血化瘀药。可见，急性发作期治疗以祛邪治标为要，无论寒热，均取麻黄、款冬花、半夏等药宣肺化痰平喘，佐以祛风、清热、散寒、化瘀等治法。另一方面，虫类药的使用是急性发作期治疗的一大特点。哮喘每因风邪引触伏痰而发作，而虫药入肝平木，祛风之效甚强，伏痰无风引触，则哮证难发。

支气管哮喘缓解期治疗以扶正固本为主，多采用补益药，如黄芪、白术、党参、太子参等药可补益肺脾两脏，久病肾虚尚可选用熟地黄益精填髓；也常选用杏仁、紫苏子、半夏等化痰止咳平喘药，以及五味子、山茱萸等收涩药。

综上，本研究结果显示，无论是支气管哮喘的急性发作期还是缓解期，五味子等收涩药及杏仁、紫苏子等化痰止咳平喘药均在中药治疗中有一席之地。其原因是哮喘之为病，“痰”为致病关键，故化痰定喘应贯彻疾病全程。杏仁长于宣肺平喘，紫苏子功擅润降化痰，二者宣降相司，化痰平喘，故在哮喘各期的治疗中均为要药。另外，哮喘发作因肺不敛降，迁延反复致肺虚阴伤，故在哮喘急性发作期的治疗时选用五味子可敛降肺气，在缓解期的治疗中选用五味子则取其滋阴生津之效。五味子在哮喘各期治疗上均有良好疗效。

3.2 用药模式及药物关联规则分析 治疗支气管哮喘急性发作期的常用药物组合有“半夏+麻黄”“麻黄+紫苏子”“麻黄+杏仁”“紫苏子+杏仁”“麻黄+五味子”等，结合药物关联规则分析结果，表明在治疗哮喘急性发作期多以止咳化痰与宣肺平喘药配伍或采用两味止咳化痰药相配伍。麻黄其性轻清上浮，善入肺经，疏达宣肺；杏仁治气下喘，二者一宣一降，共奏宣肺平喘之效。半夏、麻黄相配，兼顾哮喘急性发作期开闭化痰之要。杏仁性温，功擅止咳平喘，紫苏子专于降气化痰，二者相配则止咳化痰的效果更佳。麻黄、五味子一宣一收，有利肺气开合。现代药理研究表明，麻黄、杏仁配伍使用有利于减轻气道上皮损伤、抑制气道重塑[16]；而杏仁、紫苏子的活性成分均有镇咳平喘的药理作用[17]。

治疗支气管哮喘缓解期常用药物组合为“黄芪+白术”“黄芪+五味子”“白术+茯苓”“黄芪+紫苏子”等，结合药物关联规则分析结果，表明治疗哮喘缓解期以补虚药配伍利水渗湿药或以化痰止咳平喘药为主。国医大师洪广祥也认为，哮喘缓解期主要以“肺卫阳虚”为主[18]，故多以黄芪补气升阳为基础，配伍其他药物。药理研究结果表明，黄芪不仅能增强体液免疫与细胞免疫水平，还有减轻炎症反应，抑制气道重塑的作用[19]。白术配伍黄芪，既可增黄芪补虚之效，亦有燥湿利水之功。黄芪与五味子相伍，五味子味酸甘可化阴，有效缓解耗气伤阴之象。茯苓与白术合用则能增加利水渗湿之效。五味子与紫苏子相配伍，则能清泻伏痰。

综上，支气管哮喘急性发作期的中医治法着重治标，故用药首先以止咳平喘药缓解患者症状，同时兼顾伏痰郁肺之根，以宣肺化痰为治。缓解期则以治本为主，多以补虚药扶正固本，配伍利水渗湿药或化痰止咳平喘药以健脾利湿、燥湿化痰，断绝痰源。

3.3 新方组合分析 共提取得到治疗支气管哮喘急性发作期的新方组合9个。本研究提取出的新方组合1、2体现了上文“从瘀论治”的特点。新方组合1适用于热哮兼有血瘀，方中葶苈子为君，辛开苦降，宣肺平喘，佐以石膏助君宣肺清热，再入丹参、红花活血化瘀。新方组合2中，取薤白滑泄之性，通利肺气，行气导滞；川芎活血行气；桃仁活血化瘀，止咳平喘；甘草调和药性。全方以治气化瘀为先，气顺血行则痰消瘀散，咳喘自平，适用于寒哮瘀重的患者。

外感是诱发哮喘急性发作的重要因素[20]，急性发作期的患者兼有表证亦不罕见。新方组合3以葶苈大枣泻肺汤加味，更适用于热哮兼表寒证的患者，方中葶苈子泻肺平喘，佐以丹参祛瘀，杏仁止咳，紫苏子化痰，其中大枣既制葶苈子苦寒，又与生姜相伍调和营卫，解表不伤正，全方体现哮证“治痰、治瘀、治气”的原则[21]。新方组合4以椒目、防己利水渗湿、祛痰平喘，虎杖配伍金银花清热解毒，活血化瘀，佐以枇杷叶清肺止咳平喘，用以治疗热哮证兼有风热表证者。新方组合5取寒温并用之意，相较小青龙加石膏汤，此方去发越之麻黄、滋腻之白芍，改半夏为桑白皮，改石膏为黄芩，桂枝、干姜、细辛温肺化气，五味子敛肺生津，主治表虚饮停，肺热内盛者。

风为百病之长，风痰哮证在临床上较为常见，治疗以三子养亲汤为主方。新方组合6则提供了不同治疗思路，方中以重用地龙、蝉蜕、僵蚕力专祛风，且地龙、僵蚕兼有平喘化痰之效，再以橘红理气化痰，熟地黄固本益肾，制虫药寒性，3味虫药入肝经、平肝木，祛散引触伏痰之风。新方组合7常用于风痰哮证痰气壅盛的患者，以白芥子温肺豁痰，皂荚药专力宏，宣壅导滞，增益白芥子祛痰之效。枳壳理气宽中，发散胸膈痰滞，再以少量赤芍化瘀，以知母滋阴润肺，制皂荚、白芥子之温燥。

肾阳为诸阳之本，肾虚通常贯穿哮病过程始终[22]。肾脏阴阳互根，故虚哮病情虽多以阳虚证候为主，但单纯壮阳而忽略滋阴，阳气失阴之守则难以维系[23]，因此新方组合8中除淫羊藿外，还运用熟地黄滋阴益肾，通过补阴来促进阴阳互生。肾阳虚则水湿不化，痰饮生则咳喘加重，故入泽泻取其利水渗湿之效，最后以炙甘草调和诸药。新方组合9则以紫菀、款冬花、橘红止咳化痰，再以淫羊藿温补肾阳，当归补血，故此方适用于虚哮痰涎壅盛者。

与《中医内科学》[12]及指南、共识[10-11]相比，新方组合1、3、4在基本遵循教材、指南及共识中对热哮证“清热宣肺、化痰定喘”治则的前提下，提供了教材、指南及共识中未提及的热哮兼瘀、兼饮、兼表证的参考用药。新方组合6、7则在治气基础上分别兼用搜风、祛痰、化瘀药物，对以风盛为主、痰盛为主或兼见瘀血证候的风痰哮证治疗有一定的指导意义。

提取得到治疗支气管哮喘缓解期的新方组合6个。新方组合1重用黄芪为君补气升阳，五味子酸甘化阴收敛固涩，再以紫苏子降气化痰，黄芩燥湿，清泻余热，适用于哮喘缓解期肺虚气阴两伤者。新方组合2重用巴戟天温补肾阳，川芎行气，丹参、虎杖活血，再加少量葶苈子泻肺平喘，全方固本为主，标本兼顾，适用于肾阳虚为主的患者。新方组合3、4均适用于肺肾两虚的患者。新方组合3以蛤蚧补肺益肾，纳气定喘，太子参、党参益气健脾，再以半夏、陈皮化痰，补泻兼施，适用于肺肾两虚、脾虚失运者。新方组合4也以蛤蚧补肺益肾，入山茱萸收敛固涩，淫羊藿温补肾阳，熟地黄养阴填髓，适用于肺肾阴阳俱虚的患者。新组合5、6则以标本兼顾为特点。新方组合5以山药补脾养胃，生津润肺，再以杏仁、茯苓、川贝母清泻痰邪，适用于肺脾两虚痰浊内盛者。新方组合6则以附子补火助阳，熟地黄滋阴益精，二味合用固护肾本，再以杏仁降气止咳，地龙祛风平喘，适用于肾虚不纳，上实下虚者。

目前的指南、共识[10-11]将哮病缓解期分为肺脾气虚与肺肾两虚，前者以玉屏风散合六君子汤主之，后者以调补肺肾方、参蛤散主之。相比之下，提取得到的治疗哮喘缓解期的新方组合基本符合指南及共识中扶正固本的治则，但同样重视半夏、陈皮等祛痰药物在缓解期的选用。新方组合2对川芎、丹参、虎杖等具有活血化瘀功效的药物选用是与传统经方最大的不同之处，这也体现了上文提及的哮病证治可从“瘀”论治的观点。另外在补肾方面，新方组合4、6补肾阳同时也重用熟地黄，通过阴阳互生关系更好地补益肾阳，这点与指南用药也略有不同。

综上，本研究结果揭示了中医药治疗支气管哮喘急性发作期主要治法以宣肺化痰平喘为主，随证加以散寒、清热、解表清里等治法；缓解期则更注重益气补肺之品的选用，宣肺化痰的药物则退居其次，且多配合使用滋阴养血、健脾补肾之法。得到的新方在理论上可行，可供临床参考，但其确切疗效仍需进一步的网络药理学及临床随机对照实验加以验证。