穴位敷贴联合抗结核药物治疗肺阴亏虚型肺结核的临床观察

2023-02-10黄晋范春潘静洁

广州中医药大学学报 2023年2期

黄晋，范春，潘静洁

（1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510006；2.广州中医药大学，广东广州 510006；3.广州市胸科医院，广东广州 510095）

肺结核（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌引起的一种呼吸道传染病。我国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病严重影响生命健康，造成严重的公共卫生问题[1]。当前我国对结核病的治疗多采用西药抗结核化疗，但这些抗结核药物的作用是以抑制和杀灭结核菌为主，毒副作用发生率高，对胃肠道、肝肾等重要器官的损害较大，影响疗效，患者依从性不足往往容易导致耐药结核的发生[2]。传统中医药治疗结核有着丰富的经验，传统中医药辅助治疗肺结核，能缓解症状，提高免疫力和药物杀菌、抑菌效果，减轻毒副作用等。其中，穴位敷贴疗法具有简单实用，操作简便，价格实惠，副作用少等优点，是临床常用的治疗手段。穴位敷贴是中医外治法的一种，能使不同药性药物从机体外渗透吸收进入体循环，通过经脉气血输布五脏六腑，四肢全身，发挥药理作用。同时刺激调节穴位功能，能避免过多服用药物导致的胃肠道、肝肾功能负担，产生治疗作用。目前，穴位贴敷大多用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性支气管炎等疾病的辅助治疗[3]，但缺乏辅助治疗肺结核的经验。本研究采用穴位敷贴联合抗结核药物治疗肺阴亏虚型肺结核，取得显著疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2021年8月至2022年3月广州市胸科医院中医科门诊及住院部收治的88例明确诊断为活动性肺结核的患者为研究对象。按随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各44例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州市胸科医院伦理委员会的审核批准，伦理号：胸医伦理（2020）1号。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照中华人民共和国卫生行业标准《肺结核诊断标准（WS288-2017）》[4]中有关肺结核的诊断标准拟定。

1.2.2 中医辨证标准

参照《结核病中西医治疗学》[5]中有关肺结核肺阴亏虚型的诊断标准拟定。主症：干咳，痰少粘白，或带血丝痰，乏力气促，脉细带数；次症：盗汗，午后潮热，胸部隐隐闷痛，口干咽燥，皮肤干灼，舌红少津。具备主症两项及次症一项即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②年龄在18～75岁之间；③初次治疗的患者，抗结核治疗不足1周；④近2周内未接受过针刺或穴位敷贴治疗；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准

①复治或耐药肺结核的患者；②合并有艾滋病病毒（HIV）感染，免疫力严重低下，自身免疫性疾病，或恶性肿瘤的患者；③患有凝血功能障碍、多器官功能衰竭、皮肤感染、破溃等不适宜进行穴位敷贴治疗的患者；④同时参与其他临床试验的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

给予常规西医抗痨治疗。根据2020年版中国《肺结核基层合理用药指南》[6]推荐标准化学治疗方案。初治活动性肺结核选用2HRZE/4HR方案，即异烟肼（宜昌人福药业生产，批号：国药准字H42022005，规格：100 mg/片）口服，每次0.3 g，每日1次；利福平（成都锦华药业生产，批号：国药准字H51020787，规格：0.15 g/片）空腹口服，体质量≤50 kg者，每次0.45 g，每日1次，体质量≥50 kg者，每次0.6 g，每日1次；吡嗪酰胺（沈阳红旗制药生产，批号：国药准字H21022354，规格：0.25 g/片）口服，每次0.3 g，每日1次；乙胺丁醇（成都锦华药业生产，批号：国药准字H51020917，规格：0.25 g/片）口服，体质量≤50 kg者，每次0.75 g，每日1次，体质量≥50 kg者，每次1 g，每日1次。连续治疗2个月。

1.5.2 观察组

在对照组治疗的基础上，给予穴位贴敷治疗。取中药全瓜蒌50 g，浙贝母50 g，青黛15 g，蛤蚧10 g，研磨成粉待用，加入蜂蜜120 g调和成膏状，制作成直径1～1.5 cm的圆形药饼。取穴：肺俞、定喘、厥阴、膏肓、膈俞、脾俞、肾俞、膻中、足三里等穴，除膻中穴外均为双侧取穴。用法：每次选取上述4～5个穴位，将药饼平摊于纱布，用胶布固定，每次贴敷时间2～4 h。每隔7 d治疗1次，治疗4次为1个疗程。连续治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 实验室指标

分别于治疗前和治疗后抽取患者静脉血，检测血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1）水平，利用全自动酶标仪采用ELISA法检测，检测步骤均由专业人员严格遵循仪器及试剂盒操作说明进行。观察2组患者治疗前后血清IL-6、MCP-1水平的变化情况。

1.6.2 肺功能指标

2组患者治疗前后均采用肺功能仪检测肺功能相关指标，包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in thefirst second，FEV1）、1秒率（FEV1/FVC）。

1.6.3 影像学指标

2组患者治疗前后均进行X射线胸片检查，评定病灶吸收情况。（1）显著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；（2）吸收：病灶吸收＜1/2原病灶；（3）不变：病灶无明显变化；（4）恶化：病灶扩大。吸收率=（显著吸收例数+吸收例数）/总病例数×100%。

1.6.4 中医证候积分

参照《中医内科病证诊断疗效标准》[7]对2组患者的咳嗽、咯痰、乏力气促、盗汗、咯血等中医证候进行评分，按照严重程度分为正常、轻度、中度、重度共4级，分别计分，重度计8分，中度计6分，轻度计4分，正常计2分。分值越高，表示患者的病情越严重。观察2组患者治疗前后各项中医证候评分的变化情况。评分标准见表1。

表1 肺结核中医证候积分评定表Table 1 Integral table of TCM syndrome scores

1.7 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]采用尼莫地平法。疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：90%≤疗效指数≤100%；显效：70%≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 安全性评价

观察2组患者治疗期间不良反应的发生情况，以及患者的生命体征、三大常规、心电图和肝肾功能的变化情况。

1.9 统计方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用Ridit分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

观察组44例患者中，男25例，女19例；年龄21～73岁，平均年龄（44.34±15.74）岁，病程（13.52±5.86）d。对照组44例患者中，男28例，女16例；年龄18～72岁，平均年龄（43.56±17.28）岁，病程（13.95±5.11）d。2组患者的性别、年龄、病程等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后血清IL-6、MCP-1水平比较

表2结果显示：治疗前，2组患者血清IL-6、MCP-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的血清IL-6、MCP-1水平均明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清IL-6、MCP-1方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组肺阴亏虚型肺结核患者治疗前后血清IL-6、MCP-1水平比较Table 2 Comparison of levels of serum IL-6 and MCP-1 between two groups of patients with lung-yin deficiency syndrome before and after treatment [±s，（ng·L-1）]

注：①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例50 50 IL-6治疗前83.65±7.48 83.88±7.43-0.143 0.887治疗后43.84±6.95①37.61±6.11①②4.459＜0.01 MCP-1治疗前247.13±24.34 242.27±23.42 1.237 0.219治疗后201.72±12.46①183.54±11.46①②7.121＜0.01

2.3 2组患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比较

表3结果显示：治疗前，2组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC明显改善（P＜0.05），且观察组在改善FEV1、FVC、FEV1/FVC方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组肺阴亏虚型肺结核患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比较Table 3 Comparison of levels of FEV1，FVC，FEV1/FVC between two groups of patients with lung-yin deficiency syndrome before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例44 44 FEV1/L治疗前1.53±0.14 1.51±0.14 0.425 0.672治疗后1.95±0.22①2.33±0.15①②-9.366＜0.01 FVC/L治疗前2.06±0.18 2.08±0.21-0.426 0.671治疗后2.51±0.21①2.84±0.22①②-6.870＜0.01（FEV1/FVC）/%治疗前74.52±6.59 73.36±7.83 0.750 0.455治疗后77.52±5.52①82.50±4.57①②-4.603＜0.01

2.4 2组患者病灶吸收情况比较

表4结果显示：治疗后，观察组肺部病灶总吸收率为93.18%（41/44），对照组为77.27%（34/44）。观察组肺部病灶总吸收率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组肺阴亏虚型肺结核患者病灶吸收情况比较Table 4 Comparison of focal absorption rate between two groups of patients with lung-yin deficiency syndrome [例（%）]

2.5 2组患者治疗前后中医证候积分比较

表5结果显示：治疗前，2组患者中医证候积分包括咳嗽、咯痰、乏力气促、盗汗、咯血比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均明显改善（P＜0.05），且观察组在改善中医证候积分方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组肺阴亏虚型肺结核患者治疗前后中医证候积分比较Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between two groups of patients with lung-yin deficiency syndrome before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例44 44 44 44咳嗽6.70±0.82 3.93±1.73①6.31±1.49 1.65±1.23①②咯痰6.36±1.22 3.45±1.66①6.47±0.97 1.75±1.51①②乏力气促6.20±1.13 3.72±1.87①6.63±1.14 1.47±1.60①②盗汗6.27±1.06 3.40±1.72①6.40±1.22 1.61±1.54①②咯血4.90±1.23 1.61±0.75①4.54±2.10 1.11±1.10①②

2.6 2组患者临床疗效比较

表6结果显示：观察组总有效率为90.91%（40/44），对照组为77.27%（34/44）。观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组肺阴亏虚型肺结核患者临床疗效比较Table 6 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients with lung-yin deficiency syndrome [例（%）]

2.7 2组患者的不良反应情况比较

治疗期间，观察组发生肝功能异常1例，局部皮疹瘙痒3例，皮疹1例，不良反应发生率为11.36%（5/44）；对照组发生胃肠道不适2例，肝功能异常3例，皮疹1例，不良反应发生率为13.63%（6/44）；观察组与对照组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究观察了穴位敷贴联合抗结核药治疗肺阴亏虚型示肺结核的治疗效果。

3.1 IL-6和MCP-1参与免疫应答及组织炎症反应

结核杆菌感染机体，被巨噬细胞吞噬后激活固有免疫，刺激巨噬细胞分泌IL-6参与固有免疫应答，另一方面，MHC-Ⅱ类分子提呈结核杆菌给CD4+T细胞，诱导Th2细胞分泌IL-6参与适应性免疫应答，辅助清除巨噬细胞内吞的结核杆菌。IL-6是IL-6/STAT3通路的上游激活因子，可以改变STAT3蛋白质构象，促进STAT3磷酸化，进而激活NF-κB信号通路，调控炎症细胞因子表达[9]。MCP-1属于CC型趋化因子中的一员，MCP-1与其受体CCR2结合后可促进淋巴细胞向病灶聚集，诱导体内单核细胞分化，产生并释放IL-6、溶菌酶等，介导相关炎症细胞的迁移、吞噬及黏附，增强机体免疫反应[10]。在肺结核发病初期，IL-6和MCP-1升高预示着肺部病灶的严重程度。中医学认识与此相似，认为肺痨病初病位在肺，“人年四十而阴气自半”，机体禀赋不足，平素阴气亏虚，或病后失养，或劳倦伤脾，失于调理，精血不足，皆导致正气虚弱，是为本虚，“痨病主乎阴虚”是重要的病理改变。另一方面，“痨病诸证虽不同，其根多有虫”，痨虫从外“乘虚而染触”，肺失滋润导致肺阴亏虚，急性期多见肺阴亏虚，五脏相通，知其传变，“其邪辗转，乘于五脏”，如不及时治疗，则伤其五脏，日久阴损及阳，阴阳两虚，肺叶痿而不用，是本研究选取肺阴亏虚型重要理论的依据。且肺阴亏虚型肺痨患者IL-6和MCP-1等炎症因子往往都会明显升高[11]。本研究结果显示，肺阴亏虚型患者初期肺结核中毒症状明显，胸片见明显结核感染病灶，肺功能下降，这可能与局部组织IL-6、MCP-1浓度升高，介导免疫细胞迁移，促进中性粒细胞粘附组织有关，导致肺部局部炎症加重，组织破坏和肉芽肿形成。随着治疗进展，2组患者血清IL-6和MCP-1浓度下降，且观察组低于对照组，肺结核中毒症状明显减轻，胸片病灶吸收率上升，肺功能上升，提示血清IL-6和MCP-1浓度变化可能导致局部组织炎症好转，与疾病预后临床疗效密切相关，相关作用机制有待今后更加深入的研究。

3.2 穴位敷贴功效与机理

肺结核属于中医学“肺痨”的范畴，因患者素体正气不足，感染痨虫，侵犯肺络，肺失清肃，耗伤津液，病久伤阴，郁而化热。中医外治法历史悠久，“外治之理，即内治之理”。背腧穴为五脏六腑经气气血汇聚之处，肺俞、定喘、厥阴、膏肓有润肺补气、止咳平喘的作用；膈俞有祛瘀化痰的作用；脾俞、肾俞有调脾胃、补肾气的作用，诸穴合用，可调节阴阳脏腑，以达止咳平喘、补肾健脾、润肺理气之功。现代研究通过体表红外热成像仪检测腧穴体表温度发现，肺结核患者肺部背俞穴温度较健康者明显升高[12]，刺激肺部背俞穴可调节细胞免疫和体液免疫[13]，减少肺结核患者炎性介质的释放[14]。本研究结果显示，穴位敷贴可使腧穴局部药物浓度高，刺激背部俞穴降低肺阴亏虚型肺痨患者血清IL-6和MCP-1水平，发挥抗炎及治疗作用，改善肺结核患者咳嗽、咯痰、盗汗等临床症状。

本研究观察组穴位敷贴方由贝母瓜蒌散合青黛蛤粉丸化裁而来。贝母瓜蒌散出自清代程钟龄《医学心悟》，方中贝母，润肺清热，化痰止咳；瓜蒌，清肺润燥，开结涤痰，两药共为君药，相须为用，是治疗肺阴亏虚型肺痨的核心药对[15]，能达润肺化痰之功。现代药理学研究表明，贝母的主要成分甾体、异甾体生物碱和乙酸乙酯，具有镇咳、祛痰、抗炎、抗菌等多种药理活性，能抑制NF-κB和JNK MAPK信号通路[16]，下调炎症因子表达，降低呼吸道感染炎症水平，缩短住院天数[17]。瓜蒌可抗氧化，其有效成分天冬氨酸可以提高细胞免疫，半胱氨酸可以分解痰液黏蛋白，降低痰液黏稠度，稀释痰液，减轻咳嗽症状[18]。青黛蛤粉丸出自清代医家陈念祖《医学从众录》卷二，青黛味甘，性平，无毒，“泻肝经之实火，散肝经之郁火”，《本草述》认为其擅治咳嗽、久嗽、痰中带血。配伍善入肺经之蛤壳粉，能清肺利湿，退虚热，化痰饮，青黛提取液在体外实验证实对病原微生物具有抑制作用。蛤蚧能补肺益肾、纳气定喘，能抗炎平喘、增强免疫，临床用于辅助治疗肺结核能提高疗效，有效率和治愈率均有明显改善[19]。本研究两方合用，在润肺止咳的基础上，兼顾清退虚热，祛痰化饮，使药物通过皮肤从外而内被机体吸收，药性入其腠理，调节脏腑气血失调，起到标本同治之妙，观察组治疗后中医证候积分较对照组明显下降，观察组临床症状明显好转。

3.3 小结

本研究结果表明，治疗后，2组患者的血清IL-6、MCP-1水平均明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清IL-6、MCP-1方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后，2组患者的EV1、FVC、FEV1/FVC水平明显改善（P＜0.05），且观察组在改善EV1、FVC、FEV1/FVC方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后，观察组肺部病灶总吸收率为93.18%（41/44），对照组为77.27%（34/44）。观察组肺部病灶总吸收率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均明显改善（P＜0.05），且观察组在改善中医证候积分方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组总有效率为90.91%（40/44），对照组为77.27%（34/44）。观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组与对照组均无明显不良反应情况发生。观察组不良反应发生率为11.36%（5/44）；对照组为13.63%（6/44）；观察组与对照组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。另外，中草药价格低廉，制作方便，不额外增加患者经济负担，依从性好。中西医配合可以取长补短，是治疗肺结核的理想途径。

综上所述，穴位敷贴联合抗结核药物治疗肺阴亏虚型肺结核可明显改善患者的临床症状，临床效果显著，值得在临床进一步推广应用。