化瘀止血方对初次人工全膝关节置换术隐性失血与术后膝关节功能恢复的影响

2023-02-10姜耘宙钱毓萍谭帅陈马兰

广州中医药大学学报 2023年2期

姜耘宙，钱毓萍，谭帅，陈马兰

（浙江中医药大学附属金华中医院，浙江金华 321016）

随着全球人口老龄化的发展，骨性关节炎已发展为第四大慢性致残性疾病[1]，膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）不仅可导致膝关节畸形、疼痛和活动障碍，还可增加心血管意外的发生率和全因死亡率[2]。而人工全膝关节置换（total knee arthroplasty，TKA）是终末期KOA成熟且有效的治疗方法[3]，但手术费用高昂且术后并发症多，其中包括术后隐性失血。隐性失血最早由Pattison E等[4]发现，在部分TKA术后患者中存在着与围术期出血量不一致的严重贫血，推测术后存在隐藏的血量丢失，而隐性出血会延缓患者术后膝关节功能恢复、增加术后并发症发生风险等。目前，针对TKA术后隐性出血，主要的防治方法包括围术期静脉滴注氨甲环酸（能有效减少围术期的隐性失血）以及自体和异体血回输，可较好地防治TKA术后隐性出血，进而有利于机体功能恢复和创伤组织修复等[5]，然而氨甲环酸会引起消化道副作用以及引起血栓，而输血会引起输血不良反应，降低机体免疫力等[6]。中医药在治疗血证（出血及血虚）方面已积累了丰富的经验，具有增加血液黏稠度、促进血液凝固、抑制纤维蛋白溶解过程和促进血小板聚集，改善凝血-抗凝血/纤溶-抗纤溶动态平衡作用[7]，然而对于中药治疗TKA术后隐性失血的具体临床疗效及分子机制等尚未明确。本研究中选用的化瘀止血方具有化瘀生新、益气止血的功效，是我院治疗出血证的常用方。本研究探讨了化瘀止血方治疗初次TKA术后隐性失血患者的疗效及对术后膝关节功能康复的作用。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年6月至2019年12月浙江中医药大学附属金华中医院骨伤科收治的因中晚期KOA拟行单侧TKA治疗的患者，共98例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将入选患者随机分为中药联合组和对照组，每组各49例。本研究符合医学伦理学要求并通过浙江中医药大学附属金华中医院医学伦理委员会的审核批准，而且所有患者均符合TKA手术指征并签署了相关知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《骨关节炎诊治指南（2019年版）》[3]中原发性KOA的诊断标准；②符合膝骨性关节炎Kellgren-Lawrence（K-L）分期标准[8]的Ⅲ、Ⅳ期；③年龄50～75岁，性别不限；④近期未服用阿司匹林等影响凝血功能的药物；⑤符合TKA手术指征，术后愿意服用中药，并签署了相关知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①拒绝服用中药或不愿接受临床随访的患者；②年龄＞75岁的患者；③属于继发性KOA，或K-L分期为Ⅰ、Ⅱ期，或合并有凝血功能障碍相关疾病的患者；④具有严重心脑血管疾病、贫血、糖尿病、慢性肾脏病或免疫缺陷病等严重基础疾患，经评估不宜接受TKA和中药治疗的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术方法 2组患者手术均由同一团队医生完成。采取TKA标准仰卧位，应用正中切口，髌旁入路进入膝关节，切除髌下脂肪垫和残留半月板；安装胫骨抱踝器，根据胫骨磨损的情况，以内侧为参照，确定截骨厚度；采取测量截骨法，安放股骨髁间截骨器进行截骨；安装假体试模，测试屈曲和伸直间隙的稳定和松紧度，选择大小适合的关节假体植入；注射氨甲环酸，不放置引流管，冲洗缝合。

1.3.2 对照组给予围术期常规使用氨甲环酸和术后常规西药治疗。①围术期常规使用氨甲环酸：术前半小时静脉滴注氨甲环酸注射液（上海信谊金朱药业有限公司生产，批准文号：国药准字H31021856）20～60 mg/kg，术中关闭切口前给予氨甲环酸≥2 g局部应用。②术后均给予利伐沙班片（拜瑞妥，由Bayer Pharma AG生产，批准文号：国药准字H20140132）口服治疗（每次10 mg，每天1次，连服14 d）以预防静脉血栓形成，并给予常规剂量的非甾体抗炎药以消炎止痛。疗程为14 d，并给予3个月以上的随访。

1.3.3 中药联合组在对照组的基础上，于术后第1天开始给予口服化瘀止血方治疗。方药组成：丹参30 g、赤芍15 g、茜草15 g、三七6 g、白芍9 g、当归10 g、川芎9 g、黄芪30 g。化瘀止血方均由浙江中医药大学附属金华中医院统一提供及代煎。每日1剂，常规煎取150 mL，分2次于早晚饭后温服。疗程为14 d，并给予3个月以上的随访。

1.4 观察指标 ①观察2组患者术后第1天、第1周、第2周的血红蛋白水平和红细胞计数。②观察2组患者术后第1周血虚症状积分和凝血功能指标（凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、D-二聚体水平），其中血虚症状积分根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]评定，即根据面色、头晕眼花、失眠、手足麻木等症状的严重程度，分为无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、1、2、3分。评分越高表示血虚症状越严重。③观察2组患者术前及术后1个月、3个月的美国特种外科医院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝关节评分[10]。④观察2组患者的下肢静脉血栓、术口愈合不良、术后假体周围感染等术后并发症的发生情况。统计分析上述指标，评估化瘀止血方治疗初次TKA术后患者隐性失血的疗效以及对术后膝关节功能的影响，并探讨其可能的作用机制。

1.5 统计方法应用SPSS21.0统计软件进行数据的统计学分析。血红蛋白水平、红细胞计数、血虚症状积分、凝血功能指标及HSS评分等计量资料（均符合正态分布）用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；术后并发症等计数（分类）资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较中药联合组49例患者中，男19例，女30例；年龄60～75岁，平均（67.40±4.54）岁。对照组49例患者中，男21例，女28例；年龄56～75岁，平均（66.50±3.89）岁。2组患者的性别、年龄及术前血红蛋白水平、红细胞计数、凝血功能（凝血酶原时间、部分凝血活酶时间）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

表1 2组膝骨性关节炎（KOA）患者人工全膝关节置换（TKA）术前一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients with knee osteoarthritis（KOA）between the two groups before total knee arthroplasty（TKA）（±s）

组别对照组中药联合组t/χ2值P值例数/例49 49性别（男/女）/例21/28 19/30 0.169 0.681年龄/岁66.50±3.89 67.40±4.54-1.076 0.585血红蛋白/（g·L-1）125.90±3.75 126.40±4.36-0.620 0.536红细胞计数/（×1012·L-1）4.20±0.12 4.22±0.13-2.408 0.381凝血酶原时间/s 12.10±0.18 12.20±0.19-1.058 0.293部分凝血活酶时间/s 29.60±0.29 29.70±0.27-0.194 0.847

2.2 随访情况研究过程中，有3例患者失访，最后共有95例患者完成随访，其中对照组为48例，中药联合组为47例，平均随访时间为（1.50±0.23）年。

2.3 2组患者术后不同时间点血红蛋白、红细胞计数比较表2结果显示：术后第1天，2组患者的平均血红蛋白和红细胞计数均明显低于术前（P＜0.05），组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在术后1周，对照组的平均血红蛋白和平均红细胞计数均明显低于中药联合组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；而在术后2周，2组患者的平均血红蛋白、红细胞计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），均基本恢复至术前水平（P＞0.05）。

表2 2组膝骨性关节炎（KOA）患者人工全膝关节置换（TKA）术后不同时间点血红蛋白、红细胞计数比较Table 2 Comparison of hemoglobin level and red blood cell count of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at different time points after total knee arthroplasty（TKA）（±s）

注：①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.05，术后第1天比较；③P＜0.05，④P＜0.01，与对照组相同时间点比较

组别对照组中药联合组t值P值例数/例48 47血红蛋白/（g·L-1）术后第1天106.20±5.36①105.30±5.69①0.747 0.457术后1周100.20±5.21①103.00±5.36①③-2.575 0.012术后2周121.10±5.44②119.60±3.59②1.548 0.124红细胞计数/（×1012·L-1）术后第1天3.79±0.19①3.83±0.23①-1.079 0.283术后1周3.33±0.21①3.67±0.22①④-8.178 0.000术后2周4.08±0.18②4.13±0.19②-1.490 0.140

2.4 2组患者术后第1周血虚症状积分和凝血功能比较表3结果显示：在血虚症状方面，术后1周，中药联合组的平均血虚症状积分为（1.39±0.35）分，较对照组的（2.24±0.36）分明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。在凝血功能方面，术后1周，中药联合组的平均凝血酶原时间为（12.3±0.76）s，较对照组的（11.3±0.49）s明显延长，平均D-二聚体含量为（4.08±0.108）mg/L，较对照组的（4.25±0.11）mg/L明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；但2组术后1周的部分凝血活酶时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组膝骨性关节炎（KOA）患者人工全膝关节置换（TKA）术后第1周血虚症状积分和凝血功能比较Table 3 Comparison of blood deficiency symptom scores and coagulation function indicators of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups on the first week after total knee arthroplasty（TKA）（±s）

注：P＜0.01，与对照组比较

组别对照组中药联合组t值P值例数/例48 47血虚症状积分/分2.24±0.36 1.39±0.35①11.488 0.000凝血酶原时间/s 11.30±0.49 12.30±0.76①-7.802 0.002部分凝血活酶时间/s 28.40±1.01 28.60±0.83-1.169 0.245 D-二聚体/（mg·L-1）4.25±0.11 4.08±0.11①5.899 0.001

2.5 2组患者不同时间点膝关节HSS评分比较表4结果显示：术前，2组患者的膝关节HSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1个月和3个月，2组患者的膝关节HSS评分均明显高于术前，术后3个月，2组患者的膝关节HSS评分又均明显高于术后1个月，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，中药联合组在术后1个月和3个月的膝关节HSS评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组膝骨性关节炎（KOA）患者人工全膝关节置换（TKA）前后不同时间点膝关节HSS评分比较Table 4 Comparison of knee HSS scores of patients with knee osteoarthritis（KOA）between two groups at differenttime points before and after total knee arthroplasty（TKA）（±s，分）

注：①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.05，与术后1个月比较；③P＜0.01，与对照组相同时间点比较

组别对照组中药联合组t值P值例数/例48 47术前50.40±3.65 49.90±2.81 0.718 0.475术后1个月80.20±2.04①84.20±3.64①③-6.634 0.000术后3个月88.40±1.95①②90.70±1.85①②③-5.844 0.002

2.6 2组患者术后并发症发生率比较表5结果显示：对照组出现3例下肢静脉血栓、3例术口愈合不良、1例术后关节感染，并发症发生率为14.58%（7/48）；中药联合组仅发生1例下肢静脉血栓，未出现术口愈合不良和术后关节感染病例，并发症发生率为2.13%（1/47）。组间比较，中药联合组的术后并发症发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组膝骨性关节炎（KOA）患者人工全膝关节置换（TKA）术后并发症发生率比较Table 5 Comparison of the incidence of complications of patients with knee osteoarthritis（KOA）between the two groups after total knee arthroplasty（TKA） [例（%）]

3 讨论

据最新数据显示，我国膝骨性关节炎（KOA）患病率高达8.1%，全国约有1.2亿人受KOA疼痛的困扰[2]。目前，随着外科技术以及假体材料的飞速发展，人工全膝关节置换术（TKA）治疗中晚期KOA患者取得了良好的疗效，能明显改善或消除关节疼痛，提高活动能力和生活质量[11]。然而，TKA术后常伴有隐性失血，影响机体功能的康复以及增加术后并发症发生的风险[12]。已有研究[13]发现，在TKA术中止血不彻底会导致术后隐性失血增加，其引起的缺血-再灌注损伤可加重患肢的疼痛、肿胀，因此TKA围术期序贯应用氨甲环酸，可有效降低术后隐性出血量，减少输血率，且不增加术后深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的发生率。近年来，化瘀止血方已广泛应用于治疗崩漏、消化道出血、尿血、小儿过敏性紫癜以及人工全髋关节置换术后隐性失血等[14-17]，具有祛瘀生新、益气止血等功效。因此，本研究系统地进行前瞻性临床试验，以探讨化瘀止血方能否减少TKA术后隐性失血及促进术后膝关节功能的康复，并进一步评估其临床应用安全性以及潜在作用机制。本研究发现，中药联合组能显著减少TKA术后隐性失血量，改善患者的凝血指标，促进膝关节功能恢复，并能降低术后并发症发生风险，表明化瘀止血方能有效降低隐性失血量，促进膝关节功能康复，降低术后并发症发生风险，从而进一步提高手术安全性和临床疗效。

隐性失血是指术后发生的血红蛋白和红细胞计数显著降低，但其降低程度与显性失血量并不相符的临床表现。对于TKA而言，术中需要充分剥离骨周围软组织、大量截骨与切除滑膜等，对骨和软组织损伤较大，因此隐性失血量可达总失血量的30%～60%，其机制可能与血液渗入关节腔及组织间隙[18]（血液突破毛细血管渗入到组织间隙，难以观察到明显的出血，但能观察到周围组织肿胀等）以及溶血反应[19]（主要由术中机体应激产生大量氧自由基，引起红细胞膜脂质过氧化反应，细胞肿胀破裂而发生溶血）有关。而机体中凝血-抗凝系统稳态是机体维持体内正常血液流变学特性和防止过多血液丢失的关键，其发挥作用主要依赖于血浆凝血因子、一定质和量的血小板以及血管壁完整的结构和功能等。而本研究中，化瘀止血方能有效升高术后1周血红蛋白量及红细胞计数，纠正术后隐性失血，并能有效改善机体术后凝血功能中凝血酶原时间以及D-二聚体的恢复，因此推测化瘀止血方可能参与调节术后机体凝血-抗凝血系统与纤溶-抗纤溶系统的重新平衡，从而起到减少术后隐性失血量的临床效果。此外，化瘀止血方能显著改善患者术后膝关节HSS评分，促进膝关节功能的恢复，考虑其原因可能在于化瘀止血方能有效纠正术后隐性失血，增强机体自身免疫力，以及有助于早期的康复锻炼，从而促进膝关节功能的恢复。另外，化瘀止血方能明显降低TKA术后并发症发生风险，推测可能与其具有活血化瘀功能，可有效改善血液流变学特性等相关。因此，本研究为临床治疗隐性失血提供了新的思路：化瘀止血方联合氨甲环酸能有效减少初次TKA术后隐性失血，促进机体凝血功能的恢复，并提高其手术安全性，降低术后并发症发生风险以及促进术后膝关节功能康复，其机制可能是通过调节机体凝血-抗凝血系统与纤溶-抗纤溶系统动态平衡以及改善机体血液流变学特性等，从而达到提高临床疗效的作用。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括入选病例数量较少，且存在失访病例，对结果可能造成一定的偏倚；另外，采用的观察指标具有一定的主观性和片面性，未能全面地反映机体凝血功能及血液流变学的变化情况。此外，本研究仅局限于临床试验，尚未开展实验研究，未能深入挖掘其具体的分子作用机制以及化瘀止血方的相关活性成分。因此，未来仍需进一步完善临床试验设计，并开展相关实验研究，以挖掘其具体作用机制，进一步阐明化瘀止血方治疗初次TKA术后隐性失血的疗效和作用机制。

综上所述，化瘀止血方联合氨甲环酸能有效减少初次TKA术后隐性失血量以及促进膝关节功能恢复，其机制可能与调节机体凝血-抗凝血系统与纤溶-抗纤溶系统的动态平衡有关。