自拟补肺健脾益肾方治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的临床疗效及对血清TGF-β1、bFGF、SOD水平的影响

陈海萍， 李永锋， 许坚

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院，广东广州 510120）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）是临床常见疾病之一，是一种以气流受限为主要特征的疾病，为人们常说的慢性支气管炎和阻塞性肺气肿的总称，严重时可发展为肺心病或呼吸衰竭，严重危害患者健康。流行病学调查显示，世界范围内40岁以上人群的COPD发生率约为10%，具有较高的死亡率[1]。COPD的病因尚未明确，但部分学者认为，蛋白酶与抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡、慢性呼吸道炎症等均是造成COPD发病的重要机制[2]。COPD稳定期是指患者临床症状较为稳定的阶段，目前其治疗以减轻症状、降低急性发作次数为主要原则，主要采用吸氧、祛痰药、β受体激动剂、糖皮质激素等对症治疗，虽可有效控制病情，但无法彻底根治，且其肺功能下降也无法逆转。诸多研究[3-4]证实，中医药对改善COPD患者肺功能、提高生活质量方面具有不可比拟的作用。基于此，本研究观察了自拟补肺健脾益肾方治疗COPD稳定期肺脾肾虚证患者的疗效及其对临床症状、肺功能和血清转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2019年1月至2020年12月广州中医药大学第二附属医院（即广东省中医院）收治的86例COPD稳定期肺脾肾虚证患者作为研究对象，其中，男性54例，女性32例；年龄18～68岁，平均（57.56±7.34）岁。采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各43例。本研究符合赫尔辛基宣言中关于医学伦理的相关建议，并通过广东省中医院医学伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 COPD的诊断标准参照2020年的《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球策略》[5]：①出现呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰以及有COPD风险因素暴露史者均可考虑为COPD；②行肺功能检查，使用支气管扩张剂后，一秒钟用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）＜0.70时确定存在持续恶性气流受限，则可诊断为COPD。稳定期的判断标准：咳嗽、咳痰、喘息、气短等临床症状与体征较为稳定，病情控制较好。

1.2.2 中医辨证标准 参照中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会制定的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011版）》[6]及文献[7]的相关内容制定，中医证型为肺脾肾虚证。主症：咳嗽乏力，易感冒，脘腹胀，便溏纳呆，神疲食少，气短喘息，腰膝酸软，动则加重，盗汗耳鸣，头昏头晕，夜尿多。次症：面目浮肿，自汗胸闷，咳而遗溺，口干咽干，咯痰不爽，耳鸣，手足心热。舌脉：舌质淡，舌苔白，舌体胖大，舌边有齿痕；脉缓、沉、细、弱或沉缓或细弱。

1.3 纳入标准 ①符合COPD稳定期诊断标准；②中医证型为肺脾肾虚证；③年龄＞18岁，性别不限；④本人及其家属了解并愿意参加本研究，同时签署了相关知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①合并有心、肝、肾等重要脏器疾病及恶性肿瘤的患者；②妊娠期或哺乳期女性；③自身免疫性疾病、其他呼吸系统疾病造成的气流受限的患者；④对本研究中所使用的药物过敏的患者；⑤依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗 2组患者均给予常规戒烟、预防呼吸道感染治疗，并进行呼吸功能的锻炼。

1.5.2 对照组 给予布地奈德吸入剂吸入治疗。用法：布地奈德吸入剂（阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20030410；规格：5 mL∶20 mg/喷×100喷）吸入治疗，每次1喷，每天2次，连续治疗3个月后观察疗效。

1.5.3 观察组 在对照组的基础上给予自拟补肺健脾益肾方治疗。方药组成：黄芪20 g，茯苓、熟地黄、山药各15 g，淫羊藿、白术、党参各12 g，泽泻、山茱萸肉、紫苏子、枇杷叶各10 g，陈皮、半夏、前胡、枳壳、款冬花、苦杏仁各9 g，炙桂枝、甘草、蝉蜕各6 g。痰热者加鲜芦根、浙贝母、生薏苡仁；喘甚者加葶苈子、炙麻黄、桑白皮；瘀血者加牡丹皮、赤芍、当归；水肿者加茯苓皮、桑白皮、大腹皮；大便秘结者加火麻仁、郁李仁。上述中药均由广东省中医院中药房提供并统一采用煎药机煎制（每剂中药煎煮后分装为2袋）。每天1剂，分2次于早晚饭后温服，连续治疗3个月后观察疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医临床症状评分 参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011版）》[6]，主症喘息、气短、乏力、易感冒按严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、3、6、9分。次症腰膝酸软、自汗、恶风、耳鸣按严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、2、4、6分。观察2组患者治疗前后主症评分和次症评分的变化情况。

1.6.2 肺功能指标测定 分别于治疗前后采用肺功能仪测定患者1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）水平，并计算FEV1/FVC比值。观察2组患者治疗前后FEV1、FVC和FEV1/FVC比值等肺功能指标的变化情况。

1.6.3 呼吸困难程度评估及急性加重次数 采用改良呼吸困难量表（modified British Medical Research Council，mMRC）评估患者治疗后的呼吸困难改善情况，分为0～Ⅳ级：除了剧烈运动，通常情况下不会感到呼吸困难为0级；平地急行时出现气短或者上坡时气短为Ⅰ级；气短时平地行走慢于同龄人或者以自身步速平地行走时需要停下喘气为Ⅱ级；平地行走100 m或几分钟出现气短为Ⅲ级；因气短无法离开房间为Ⅳ级。电话随访并记录患者治疗前后的急性加重次数，包括急诊就医、门诊输液、口服激素、急性发作入院。

1.6.4 生活质量评估 采用慢性阻塞性肺疾病评估测量表（COPD assessment test，CAT）评估患者的生活质量，分值为0～40分，分值与生活质量呈负相关性。观察2组患者治疗前后CAT评分的变化情况。

1.6.5 血清指标检测 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血，离心后取上层血清，置于-80℃环境冷藏待检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清TGF-β1、bFGF、SOD水平，操作步骤严格按照试剂盒说明书执行。

1.7 临床疗效评价标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效。中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：治疗后，临床症状与体征基本消失，中医证候积分减少≥90%；显效：治疗后，临床症状与体征明显改善，70%≤中医证候积分减少＜90%；有效：治疗后，临床症状与体征有所改善，30%≤中医证候积分减少＜70%；无效：治疗后，临床症状无明显变化甚至加重，中医证候积分减少＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或U检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 对照组43例患者中，男29例，女14例；平均年龄（57.39±7.28）岁；平均病程（4.29±1.03）年。观察组43例患者中，男25例，女18例；平均年龄（57.71±7.19）岁；平均病程（4.25±1.01）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为95.35%（41/43），对照组为81.40%（35/43），组间比较，观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医临床症状评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的中医临床症状主症评分和次症评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医临床症状主症评分和次症评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后中医临床症状评分比较Table 2 Comparison of TCM clinical symptom scores between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s，分）

表2 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后中医临床症状评分比较Table 2 Comparison of TCM clinical symptom scores between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例43 43主症评分治疗前18.53±4.09 18.45±4.11 0.090 0.928治疗后15.73±3.64①13.16±3.05①②3.549 0.001次症评分治疗前14.69±3.18 14.71±3.20 0.029 0.977治疗后11.43±2.54①9.22±2.03①②4.457 0.000

2.4 2组患者治疗前后肺功能指标比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标均较治疗前改善（P＜0.05），且观察组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

表3 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例43 43 FEV1/L治疗前1.46±0.37 1.48±0.38 0.247 0.805治疗后1.72±0.33①2.05±0.34①③4.567 0.000 FVC/L治疗前1.96±0.33 1.98±0.31 0.290 0.773治疗后2.14±0.32①2.69±0.33①③7.846 0.000 FEV1/FVC治疗前0.58±0.14 0.59±0.11 0.368 0.714治疗后0.67±0.16①0.75±0.13①②2.545 0.013

2.5 2组患者治疗后呼吸困难分级情况比较 表4结果显示：治疗3个月后，观察组患者的呼吸困难改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗后呼吸困难分级情况比较Table 4 Comparison of grading of dyspnea after treatment between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） [例（%）]

2.6 2组患者治疗前后血清指标比较 表5结果显示：治疗前，2组患者血清SOD、TGF-β1、bFGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清SOD水平均较治疗前升高（P＜0.05），血清TGF-β1、bFGF水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组对血清SOD水平的升高作用及对血清TGF-β1、bFGF水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后血清指标比较Table 5 Comparison of serum indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

表5 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后血清指标比较Table 5 Comparison of serum indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

SOD/（kU·L-1）TGF-β1/（ng·L-1）bFGF/（ng·L-1）组别对照组观察组t值P值例数/例43 43治疗前51.96±5.32 52.03±5.37 0.061 0.952治疗后77.82±10.03①92.41±11.74①②6.196 0.000治疗前522.28±30.92 521.89±30.74 0.059 0.953治疗后438.49±27.03①402.91±25.21①②6.312 0.000治疗前162.86±10.18 163.29±10.31 0.195 0.846治疗后114.09±9.67①98.73±8.41①②7.859 0.000

2.7 2组患者治疗前后CAT评分和急性加重次数比较 表6结果显示：治疗前，2组患者的CAT评分和急性加重次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的CAT评分和急性加重次数均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组对CAT评分和急性加重次数的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后CAT评分和急性加重次数比较Table 6 Comparison of CAT scores and frequency of acute exacerbations between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） （±s）

表6 2组慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者治疗前后CAT评分和急性加重次数比较Table 6 Comparison of CAT scores and frequency of acute exacerbations between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数/例43 43 CAT评分/分治疗前17.03±5.29 17.05±5.23 0.018 0.986治疗后15.03±3.84①13.46±3.27①②2.041 0.044急性加重次数/次治疗前2.21±0.33 2.24±0.31 0.434 0.665治疗后1.82±0.26①1.70±0.24①②2.224 0.029

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的一种呼吸道慢性疾病，患者通常伴有咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、气短等临床症状，与气道和肺组织有害气体或者有害颗粒的炎症反应增强密切相关。COPD的发病机制尚未完全明确，目前临床亦无特效的治疗手段，主要采用吸氧、祛痰药、β受体激动剂、糖皮质激素等对症治疗。COPD病程较长、根治困难、反复发作，且随着病情的进行性发展，肺功能不断降低，对患者的生活和工作造成较大的不良影响。研究[9]显示，长期服用西药治疗存在一定的毒副作用，且极易形成耐药性，给患者带来一定经济压力的同时，对于患者的肺功能下降无法逆转。COPD稳定期是指临床症状较为稳定的阶段。COPD在中医学中并无对应的病名，根据其常见临床症状，可将其归属于“肺胀”“咳嗽”“喘证”“痰饮”等范畴[10]，该病病位在肺，而后影响脾肾。肺胀主要因慢性肺病反复发作，致使肺气胀满无法敛降所致。中医认为，该病多源于机体卫外不固，使四时不正之气侵袭肌表。皮毛不固，则先损肺，而后渐至脾胃，久之累及于肾。一方面，机体正气不足，使肺脾肾等脏腑功能受损；另一方面，全身气机不畅，使痰饮、湿邪、瘀血内生。因此，肺脾肾虚损是该病发生的内在原因；痰浊、血瘀则是COPD稳定期的主要病理因素，因痰致瘀、因瘀致痰，二者相互影响、相互作用。因此，治疗时应培固肺脾肾三脏正气，以肺脾肾虚为本，兼顾祛除痰瘀。

自拟补肺健脾益肾方中，黄芪性微温、味甘，有实卫固表、补气健脾之功效；茯苓性平、味甘，可利水渗湿、健脾宁心；熟地黄性微温、味甘，有补血养阴、填精益髓之效；山药性平、味甘，有健脾补肺、固肾益精之功；淫羊藿性温、味辛，可补肾、祛风湿；白术性温、味苦，有补脾健胃、燥湿利水之效；党参性平、味甘，可补中益气、祛痰止咳、和胃生津；泽泻性寒、味甘，有利水渗湿、泻热化浊之效；山茱萸肉性微温、味涩，有补益肝肾、收涩固脱之效；紫苏子性温、味辛，有平喘、消痰、降气之功效；枇杷叶性微寒、味苦，可清肺止咳；陈皮性温、味苦，具有燥湿化痰、理气健脾之功效；半夏性温味辛，有降逆止呕、燥湿化痰之功；前胡性微寒、味苦，可降气化痰、散风清热；枳壳性微寒、味苦，可理气宽中、行滞消胀；款冬花性温、味辛，可润肺下气、化痰止咳；苦杏仁性温、味苦，具有降气、止咳、平喘之功效；炙桂枝性温、味辛，可散寒止痛、通阳化气；蝉蜕性凉、味甘，可利咽开音、疏散风热；甘草性平、味甘，可补脾益气、祛痰止咳、调和诸药。综合而言，方中黄芪、白术、党参、茯苓有补气健脾作用；山茱萸肉、熟地黄、山药、泽泻有补肾益精作用；半夏、陈皮有化痰燥湿之效；紫苏子、款冬花、前胡、枇杷叶、苦杏仁有降气止咳、化痰平喘之功；淫羊藿可补肾壮阳；枳壳可行气宽胸除胀；炙桂枝可温经通阳；蝉蜕可祛风脱敏；甘草可调和药性。诸药合用，共奏补益肺脾肾、止咳平喘、化痰祛瘀之功效。

本研究结果显示：在疗效方面，治疗3个月后，观察组的总有效率为95.35%（41/43），对照组为81.40%（35/43），组间比较，观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在中医临床症状方面，观察组对主症评分和次症评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。在mMRC量表评估方面，观察组患者的呼吸困难改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在肺功能方面，观察组对FEV1、FVC、FEV1/FVC等的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。提示自拟补肺健脾益肾方可有效改善患者呼吸困难等临床症状与肺功能，还可提高疗效。

现代药理研究证实，黄芪中有效成分黄芪多糖、氨基酸、黄酮类等物质对促进免疫、利尿、强心、保肝、抗炎抗菌等具有重要作用，同时还可通过降低脂质过氧化作用，清除自由基，降低黏附分子的表达，降低氧自由基造成的肺损伤，因此黄芪具有补肺气的作用[11]。苦杏仁中有效成分苦杏仁苷在机体可被胃酸分解形成氢氰酸，对呼吸中枢具有一定的抑制作用，促使呼吸系统趋于安静，从而实现其镇咳平喘之功效；同时氢氰酸还具有抑制细胞色素氧化酶的作用，减少组织的耗氧量，通过抑制颈动脉窦与主动脉体的氧化代谢，促使呼吸加深，从而促进痰液咳出，因此苦杏仁还具有祛痰的作用[12]。

超氧化物歧化酶（SOD）是反映人体内自由基代谢状态的重要指标之一，对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用。同时，研究[13]显示，由于COPD稳定期患者长期存在慢性气道炎症，对气道壁可造成一定程度的损伤，促使其气道结构重构，进而引起纤维瘢痕的形成，从而引起气道狭窄。转化生长因子β1（TGF-β1）是一种前纤维化因子，可降低患者机体基质溶解素、胶原酶等含量，通过抑制胶原合成调节细胞分化与增殖，从而参与细胞外基质降解与组织损伤修复。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是一种细胞有丝分裂原，具有调节细胞增殖与分化的作用，通过促进细胞有丝分裂增加胶原酶的生成，从而刺激血管内皮细胞增殖作用。COPD稳定期患者体内长期炎症发作，对气道上皮细胞形成一定的损伤，而炎性细胞聚集后可促使bFGF分泌[14]，加重胶原细胞外沉积以及气道黏膜炎症反应，从而导致气道重塑。本研究结果显示，治疗后，观察组对血清SOD水平升高作用及对血清TGF-β1、bFGF水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示自拟补肺健脾益肾方可有效升高SOD水平和降低TGF-β1、bFGF水平。表明自拟补肺健脾益肾方可通过清除自由基、降低气道炎症反应及纤维化来实现治疗目的。

本研究还发现，治疗后，观察组的CAT评分与急性加重次数均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示自拟补肺健脾益肾方可有效降低患者急性加重次数，改善患者的生活质量。表明针对COPD稳定期肺脾肾虚证患者，从病因病机着手，根据患者病情，运用自拟补肺健脾益肾方进行针对性的治疗，可从根本上改善患者临床症状，减少急性加重次数，进而改善患者生活质量。

综上所述，自拟补肺健脾益肾方治疗COPD稳定期肺脾肾虚证患者疗效确切，可有效改善患者呼吸困难、气短、咳嗽等临床症状，减少急性加重次数，从而提高患者生活质量，其机制可能与清除自由基、降低气道炎症反应及纤维化有关。