中药散剂在口腔黏膜部位临床使用与制备的关键问题探讨

刘梓琛,郭宁,吴飞,郎卿,徐剑,林晓,,赵立杰

(1. 上海中医药大学中药学院,上海 201203;2. 上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心,上海 201203;3. 上海市浦东新区北蔡社区卫生服务中心中医科,上海 201204;4 劲牌有限公司,湖北 大冶 435100)

口腔黏膜溃疡是以口腔、唇、舌、颊等部位出现溃烂、疼痛为主要表现的疾病,疼痛严重时甚至影响患者的进食[1];临床上常表现出反复发作、自限性和疼痛性的特点,其发病率高达20%,居各种口腔疾病发病率首位。因此应及早治疗,采取有效的手段促进溃疡面的愈合[2]。口腔溃疡的发病机制目前尚不明确,局部创伤、免疫力低下、病毒感染等众多因素均可引起[3-5]。中药制剂通过局部给药达到去腐生肌、消炎止痛的效果,常用剂型包括外用散剂(喷剂)、膜剂、含片、漱口水等[2, 6]。目前中医临床针对口腔黏膜溃疡常用的已上市中药外用散剂包括冰硼散、口腔溃疡散、锡类散、桂林西瓜霜等[7-8]。

已有文献[9]对于中药散剂的历史沿革和制法工艺等问题进行了较为系统的讨论,但是针对目前中药散剂尤其是含有毒性成分的制剂来说,其用量、安全性、工艺合理性的评价等关键问题仍待梳理,为临床上使用的更多品种的疗效确认和安全性评估、医院制剂和新药开发理清思路,奠定基础。

1 口腔黏膜部位中药散剂用量不明确的问题探讨

中药剂量对临床效果以及临床用药安全起着重要作用,“剂量-药效-毒性”理论体系研究既是中药现代研究的重要内容,也是中医药科学理论体系建设的重要内容,而中药散剂在这方面的研究较为薄弱[10]。

关于中药外用散剂的用量,自古以来常以2种说法进行规定:取适量/少许,吹/敷患处;按疮面大小适量使用。前者并未有用药定量的描述,而后者的用药量取决于疮面面积与具体药物的黏附行为。《太平惠民和剂局方》也曾记载对于外用散剂的剂量应按需取用,用量不定[11]。

目前用于口腔黏膜部位的中药散剂用量不明确的问题依然广泛存在，很少有产品在说明书中能够以定量的方式对用量进行规定。我们分别通过说明书和文献报道中的用量统计、根据处方数据的剂量推算和基于口腔黏膜溃疡创面与散剂黏附性能的剂量计算等方面对此问题展开探讨。

1.1 说明书和文献报道中的用量统计与探讨

以“口腔溃疡”“外用散剂”等为搜索关键词,查阅数据库中公开发表的研究文献,查询治疗口腔溃疡的市售中药外用散剂的说明书，对中药散剂的“用法用量”进行总结,结果见表1。由表1可知,绝大多数的外用散剂在临床治疗研究和药理研究中同样也未标明具体剂量。一部分药理研究虽给出了具体动物给药剂量,但缺少较为明确的种属间剂量换算关系,究其原因,是因为临床上对于中药散剂的使用剂量研究不足。

表1 文献报道的中药外用散剂以及说明书上用法用量Table 1 Traditional Chinese medicine pulvis for oral mucosal areas use reported in the literature and its clinical dosage as well as usage in the instructions

1.2 基于处方数据的剂量推算探讨

中药外用散剂在治疗口腔黏膜溃疡具有每次给药剂量小、短期内多次给药(每日给药3～5次)、治疗周期短(一般不超过7 d)等特点。中药散剂临床外用技术规范(草案)中明确指出,在使用外用散剂治疗口腔溃疡时,先用浓茶或淡盐水清洗患处,再将药粉直接吹撒或用棉签蘸取适量药粉点于患处即可。口腔、咽喉一般每天4～5次,疗程为1周[22]。

很多临床医生在此类制剂尤其是含毒性成分的外用散剂处方开具时,会根据经验用量和疗程,严格控制开药数量(一般是1～2包)。那么根据散剂的包装规格则可以估算出每日/每次实际用药的最大剂量。

1.3 基于口腔黏膜溃疡创面与散剂黏附性能的剂量计算探讨

因为口腔黏膜的物理性质比较特殊,对于具有不同处方组成、制剂工艺和物理性质的具体制剂来说,基于黏膜溃疡情况和药物散剂黏附性质,客观上的给药剂量是可以进行研究的。

有研究指出,成年人的口腔黏膜溃疡存在圆形或椭圆形溃疡,边缘整齐,周围绕以窄的红晕,单发或多发等特点。在一些文献[23-36]中都有对于口腔溃疡面积的讨论,这些文献或以讨论治疗前后溃疡面积的变化作为制剂治疗效果的评价或以溃疡面的最大直径的变化来进行评价,通过这些文献数据,得到一般口腔溃疡患者患病时的溃疡个数及溃疡面积,见表2。

表2 口腔溃疡数目与溃疡面积数据统计Table 2 Statistic summary about numbers and area of

制剂在黏膜部位的黏附行为由制剂的处方组成及其物理性质决定,主要体现在黏附量和黏附时间两方面。有研究人员利用生物黏附技术,自制口腔溃疡黏附散(处方:儿茶、冰片、人工牛黄、人中白、食品胶),在处方中加入中药量一半的生物黏附剂食品胶时,其在舌面上的滞留时间可延长至不加食品胶的十倍[37]。也有学者[38]在口腔溃疡散(处方:青黛、人中白、枯矾、冰片、甲硝唑)中加入不同的生物黏附剂,观察药物在口腔内变化状态,同时记录下药物扩散消失的时间,最终得出结论,加入西黄蓍胶(占处方三分之一)和甲基纤维素(占处方三分之一)的两个处方其黏附力较强,其中西黄蓍胶组滞留时间最长,且滞留时间与黏附剂的含量成正比。

结合以上2方面的研究,我们认为用于口腔黏膜溃疡治疗的中药散剂的实际给药剂量存在以下规律:给药剂量应与溃疡面积成正比,若处方中含有黏附剂,根据黏附剂的黏附能力大小,特别是针对含有毒性的制剂,应当适当减少其处方给药剂量。

2 中药外用散剂毒性及安全性问题

中医药对中药“毒”和“效”的认识源远流长，内涵丰富，在使用毒性药物治疗疾病方面，口腔黏膜给药的中药散剂具有代表性[39]。尽管口腔溃疡局部用药使用方便、疗效确切、质量稳定，但由于外用散剂中常用到一些毒性药材，因此在临床使用中还存在一些问题和安全隐患[40]，例如毒性成分的炮制、临床应用的安全性、超微粉碎的安全性以及微生物安全等。基于减毒增效的目的，毒性成分的炮制广泛使用，其炮制工艺与安全性、有效性的研究是确保临床用药安全性的重要内容。除此以外，口腔黏膜外用给药时部分成分随口水吞服导致的临床应用的安全性隐患、饮片超微粉碎带来的安全性以及散剂生产工艺特殊性导致的微生物安全等问题均广泛存在。

2.1 毒性成分的炮制及安全性问题

从已有的基础研究数据来看，毒性中药的使用会对动物和人的机体带来一定的伤害。常用的治疗口腔溃疡外用散剂冰硼散由冰片、朱砂、玄明粉、硼砂按一定比例组成，而朱砂、硼砂、玄明粉都为毒性中药。某急性毒性试验表明[41]，中药散剂对雌、雄性小鼠急性经口LD50的分别为10 800 mg·kg-1和9 260 mg·kg-1，属实际无毒级。长期毒性试验结果显示，350 mg·kg-1及以上剂量组动物试验1周后活动减少，体质量增加缓慢，被毛蓬松无光泽。

潘定举等[42]对《本草纲目》中口腔黏膜局部用药高频中药进行统计发现,其中以白矾(枯矾)、硼砂、铜绿、朱砂、水银粉、黄丹等为代表的毒性矿物中药占比较高。有学者[43-46]对近十年来朱砂的药理及毒理作用机制的研究进行了评述,认为朱砂及其复方制剂的毒性主要表现为肝肾损害。由于硫化汞为无机汞化合物,能与人体内多种酶或蛋白质中的羟基、羧基结合,可通过血脑屏障,也能直接损害人体中枢神经系统,造成昏迷抽搐、血压下降等,还可直接损害肾脏,出现尿少、尿闭、血尿、蛋白尿、水肿等,使肾功能衰竭。雄黄所含化学成分为二硫化二砷(As2S2),砷具有细胞原浆毒性,可直接杀灭活体细胞,它在发挥治疗作用的同时也会对肝、肾、脾等器官造成伤害,并有致癌作用;也会给消化系统、神经系统、血液系统及皮肤带来严重损伤[47-48]。

通过炮制达到减毒或减毒增效的目的,毒性中药的炮制对于确保这些含毒性药物的制剂安全性至关重要。

有研究人员[49]测定冰硼散及朱砂药材中可溶性汞的含量,结果发现同一品种不同厂家、不同产地的中药其可溶性汞含量差别也较大,可能跟各个地区的朱砂炮制方法不一致有关,导致可溶性汞溶出差异。现代研究表明,水飞法可以大大降低朱砂中杂质和有害成分的含量[50-51]。朱新科等提出朱砂经球磨后再水飞法处理,可大大减少其有害成分,降低朱砂毒性,保证用药安全有效[52]。有学者[51]采用硫离子选择性电极法(SISE)测定朱砂中可溶性S2-的含量和采用氢化物发生-原子吸收法(HG-AAS)测定朱砂中可溶性汞的含量,探究水飞法炮制对朱砂中可溶性汞及S2-水平的影响,结果表明朱砂水飞后可溶性硫离子含量增高了约1.6倍,而可溶性汞的含量降低了约1.3倍。

雄黄的炮制方法多,其中使用较多的是汉代的干研法和宋代的水飞法。因雄黄所含毒性成分As2O3在水中有一定的溶解性,可以被水洗除,所以水飞法可减少As2O3的含量,从而达到减毒目的[53]。文献报道[54-55]对雄黄水飞炮制工艺进行研究,对每步水飞炮制工艺优化,并对过程样品进行显微镜下观察和As2O3含量测定,表明雄黄水飞炮制后可制备极细粉末,显著减少雄黄中As2O3含量,保证用药安全。也有学者[56]采用硫离子选择电极法和氢化物发生-原子吸收法测定雄黄中可溶性硫和砷的含量,结果表明雄黄水飞之后可溶性砷含量降低,是水飞法减毒的主要原因。

冰片是口腔散剂中常用名贵药材,具有开窍醒神、清热止痛的功效。冰片分为天然冰片和以樟脑或松节油为主要原料合成的“合成龙脑”,而“合成龙脑”是目前商品冰片的主要来源,其主要成分为龙脑,还含有少量的异龙脑和樟脑。樟脑具有毒性,表现在对卵巢、睾丸、神经、肝脏、心脏、胎儿、孕妇的明显毒性,对肾脏泌尿系统的潜在毒性和较小遗传毒性[57]。有研究采用LD50法比较了合成龙脑及其成分龙脑和异龙脑经口给药对小鼠的急性毒性,发现异龙脑、龙脑和合成龙脑的LD50分别为2.269、2.879 g·kg-1和2.507 g·kg-1,说明异龙脑的毒性大于龙脑,而合成龙脑的毒性介于二者之间[58]。有学者[59]对天然冰片和合成龙脑的围产期毒性进行研究,发现在较高剂量时存在围产期毒性,1.50 g·kg-1合成龙脑和1.36 g·kg-1天然冰片可致孕鼠死亡(死亡率分别60%和20%)。有研究[60]表明天然冰片对小鼠的急性毒性存在昼夜差异,明期(小鼠休息期)毒性小于暗期(小鼠活动期),给予天然冰片后动物先出现短暂的兴奋状态继而转入抑制表现为昏睡不醒直至死亡。

2.2 因吞咽导致的临床应用安全性问题

除了通过炮制等制剂手段进行毒性控制外,含有毒性药物的外用散剂,一般不宜内服[22]。一些口腔黏膜用中药散剂在治疗方法中都有提到在使用药物涂抹溃疡面后,会有后续的处理,主要分为以下几种情况:①给药后一定时间不得进食或饮水:如口腔溃疡散、蒙脱石散、锡类散等常用治疗口腔溃疡外用中药散剂都有文献报道,在给药后,0.5 h或1 h内不得饮水或者进食[61-66];②给药后一定时间后,以合适的溶液漱口,清除口腔内的药物:林世塔等人自配口腔溃疡散在治疗口腔溃疡时提到,在联合给药20 min后,采用淡盐水漱口[67]。

如上所述,中药外用散剂在应用于治疗口腔黏膜溃疡时,除了考察制剂本身的临床治疗效果外,其给药后续处理方式也同样值得我们关注。而一些中药外用散剂尤其是含有毒性成分以及一些特殊的矿物药(例如人中白)的散剂,在临床用法上或说明书上并未明确表明给药后的后续处理方式,这本身对于患者而言具有一定的安全隐患;对于一些含有毒性成分的中药外用散剂是否存在着其毒性成分会伴随着口腔唾液进入人体内蓄积,并最终引起对人体器官损伤的问题?在进行安全性评价时,除了进行黏膜给药的安全性评价外,还需要评价因部分药物随着唾液进入消化系统和体内的安全性。

2.3 超微粉碎的安全性问题

近年来超微粉碎技术被应用于中药散剂,此技术在提高活性成分的释放和吸收方面优势明显,但也存在一定问题。随着粉碎后中药粒径的减小,活性成分的溶出会改善,但粒度过小的生药粉体也会带来吸湿性强、分装剂量不稳定以及存放难度大等一些问题[68]。同时药物的溶解性以及溶解速度不会随粒径减小而一直增大,当粒度小到一定程度时,药物的溶解度也会到达一个平台期。有学者[69]将超微粉碎技术应用于脾胃宝外敷散制备工艺,结果表明,药材经超微粉碎后,阿魏酸和丁香酚的溶出量分别是普通粉末的1.50～1.86倍和1.12～1.20倍。

更为关键的是,毒性生药的安全性会在超微粉碎技术应用后受到显著影响。据报道,随着剂量的增加,马钱子超微粉较粗粉致小鼠死亡潜伏期缩短更快;同时,马钱子超微粉与粗粉致雌性小鼠死亡的潜伏期也较雄性缩短更快,即表面微粉化后马钱子粉的毒性反而增大[70]。

临床中将超微粉列入中药饮片范畴,可以配方用于临床,但是毒性检验尚未受到足够重视。超微粉末与传统细粉相比,由于物理性质的改变,其理论药效也要远远高于细粉,但同样也带来了毒性变化的问题,且由于传统配方的用量都是根据药材或者细粉的用量,因此在临床使用超微粉末时,应当使超微粉配方用量在合理用量范围内,必要时需进行毒性监测和评估。作为中药制药领域中的一项新技术,超微粉碎技术的安全应用还需要大量的实验研究数据,使这项技术更加科学、更加合理的应用到中药制剂领域中[71]。

2.4 微生物的安全性问题

中药散剂是中药饮片经粉碎加工制得,微生物控制难度相对较大;且在医疗机构制剂室生产的中药散剂,品种类型多,单批次产量较少,缺乏机械化生产流水线,因此,散剂的质量控制,特别是微生物控制难度较高,这一直是困扰散剂生产的重要因素[72]。有研究将待粉碎中药饮片的微生物数目与散剂成品的微生物数目做了对比研究。结果显示,灭菌处理后的中药饮片在制成散剂成品的过程中,需氧菌数目上升了500%,霉菌、酵母菌数目未见显著升高,可见制剂过程是散剂再污染的主要途径[73]。

中药饮片的多种灭菌方法中,医疗机构制剂室应在最大限度地保证中药制剂疗效、灭菌效果的同时,尽可能选择设备操作简单,成本可控的方法对饮片进行灭菌。有医院制剂室[73]在栀黄散剂生产过程中采用抢水洗加低温(70 ℃)干热的方法,有效的对栀黄散剂原料饮片进行灭菌,饮片的微生物数目显著下降,需氧菌菌落数、霉菌(酵母菌)菌落数均达到理想水平;同时也完成了打粉前的烘干过程。

3 重视散剂工艺合理性对临床安全用药的影响

中药外用散剂中多含有以矿物类生药为代表的特殊成分,例如人中白、石膏、雄黄、朱砂等;而这些特殊成分中多含有有毒成分,在入药时多需要进行炮制等特殊处理。根据目前制剂通则的要求,散剂的特殊质量检查是均匀性,而在散剂的制备工艺中,均匀性主要由混合工艺来决定;同时由于在口腔黏膜这个部位的特殊性,中药外用散剂在治疗时存在随唾液流散的问题,从而影响到用药剂量的准确性,故在临床用药时,制剂的黏附性也是不可忽视的因素。

3.1 特殊成分的炮制

在不同处方、制法和使用习惯中,除了常用的煅法炮制(有些药物煅后还需淬之)外,很多生药还需要进行特殊的炮制,而炮制方法和工艺的合理性，对临床疗效将会产生影响[74]。

《尤氏喉科》中提到对于人中白的炮制“取多年溺器灌满水,置火炉上,水滚后倾出,如是数次,去净秽气,再用盐泥封固,大火烘之半日后取起,冷却后去泥壳,取器内淡红者,收藏听用,久置地上出火毒瓦斯,为妙。”[75]。黄晃群也对应用于口腔黏膜药物的选择、加工、储藏提出了更为严格的要求,如常用药物雄黄、月石、薄荷、蒲黄等必须单味精细加工,分别储藏[75]。除传统炮制方法外,也有很多学者开始利用一些现代技术进行炮制;有研究[76]表明利用微波法可将硼砂30 g在30 min内煅制完毕是一种较理想的实验室炮制硼砂的方法,简便快捷。也有学者[77]在雄黄传统炮制方法(水飞法)上进行改进,采用水洗法、酸洗法和碱洗法等方法,既简化了传统水飞法、酸奶飞法的操作工艺,又遵循了水飞法的炮制原理,使其具有与传统炮制法相近的去毒、净制作用。

3.2 分散和混合工艺的合理性及评价

混合是散剂制备的关键工序,其目的是使散剂中各组分分散均匀,色泽一致,以保证剂量准确,用药安全有效。因散剂中不同组分用量参差不齐,且常有贵细、毒性饮片的小剂量使用,所以混合均匀性是散剂制备工艺和产品质量的关键要求,为保证产品的混合均匀性,常用的混合方法有打底套色法和等量倍增法(又叫配研)。

等量递增法为中药散剂常用的混合操作方式。从粉体性质的角度考虑,有研究指出影响混合均匀度的物理特性主要有:粒子的粒度与粒度的分布,粒子的形状、粗糙度,粒子的密度、松密度、静电荷、水分含量、脆碎性、休角、流动性、结团性以及弹性等[78]。有学者[79]对三七通栓片中人工麝香混合方式进行了研究,对比了普通混合法与等量递增法的混合效果,发现等量递增法在微量成分的混合过程中效果最佳,能够保证混合后物料的均匀度,起到普通混合方法不能达到的效果。

由此表明,散剂混合采用等量递增的方式具有科学合理性,能更好地保证散剂最终的均匀性要求,进一步确保用药剂量的准确性,从而提高临床使用安全性。

人工麝香、冰片等物性不佳(流动性差，吸湿性强等)的饮片，在分散过程中常须与其他饮片或辅料同时分散(粉碎或筛分)，结合后续的混合工艺，以确保此类成分在最终制剂中的均匀性以及临床安全性。

3.3 黏膜黏附性的评价

散剂在治疗口腔黏膜溃疡、炎症方面一直发挥较大作用,但在临床使用过程中,受唾液的影响,一部分的散剂会随唾液流散,导致药物滞留在病灶部位时间过短,影响给药剂量的准确性进而影响疗效,又容易对口腔造成污染,甚至因吞入药物导致安全性隐患[38]。在临床应用中，外用制剂的黏附行为对于实际用药效果以及特别是含毒性药物的制剂安全用药也起着不可忽视的作用，所以在制剂工艺或质量研究中须对其黏附性进行评估。

富志军等[80]以黄柏为君药辅以细辛等,用聚乙烯醇作为成膜材料,加入羧甲基纤维素钠和聚羧乙烯增加其黏附力研制成溃宁黏膜黏附缓释膜。延长了制剂在口腔中的滞留时间使药物能持久释放,提高了药效和生物利用度,对治疗口腔黏膜疾病,尤其是口腔溃疡有显著的疗效。田景振等[81]在冰硼散的基础上,采用生物黏附技术进行剂型改革,制备冰硼贴片。研究将原料药及辅料细粉,以适当比例混匀压片,并在表面喷涂乙基纤维素作为非黏附面。冰硼散对照组相比,冰硼贴片在咽喉保留时间明显延长。

4 展望

中药散剂为中医药的传统剂型,在历代方剂中应用广泛、使用率较高,临床疗效显著，尤其在治疗口腔黏膜溃疡中,中药外用散剂往往是临床首选。目前外用散剂处方组成成分多含有毒性矿物药材,随着近几年国家大力鼓励产学研系统对中药的“毒性-药效”进行系统性阐述和研究,为中药外用散剂的毒性和用药安全问题的解决迎来了一个很好的契机。本文从用药剂量、外用散剂的毒性与安全问题以及散剂工艺合理性等角度论述了中药外用散剂在临床使用与制备时的关键问题,为中药外用散剂临床用药安全提供一些参考与指导。

当前粉体改性技术逐步应用于中药固体制剂中。超微粉碎技术和中药粒子设计技术作为中药研究中新的制剂技术,不仅在增加患者顺应性和中药资源保护中具有重要意义,而且作为粉体改性的技术手段,在制剂改良及新的给药途径的开发上具有广阔的应用前景,对于中药固体制剂品质的提升显得极为必要[82-83]。将这些技术应用于传统散剂的二次开发中,将有力地推动传统散剂品质的提升与传统剂型的升级,为中医药学的传承与发展注入新的活力[84]。

针对散剂给药剂量的问题,除了通过本文所述系列技术进行已有外用散剂的用药量化以及制剂技术的提升以外,在临床使用上,设计合理的给药装置也是用药剂量准确性的重要措施;但目前相关研究报道较少,希望后续针对散剂的给药装置的相关研究会增加。