红细胞循环调节作用与糖尿病的关系

杨丽丽 李晓晶 胡毕斯哈拉图 苏燕

017010 鄂尔多斯市蒙医医院检验科(杨丽丽、胡毕斯哈拉图);014040 包头医学院血液保护研究所(李晓晶、苏燕)

血液循环的能力很大程度上取决于红细胞(red blood cells,RBCs)的流动特性[1]。RBCs是几乎所有基本生理动力学的基础,是人体呼吸系统中的关键细胞,能够凭借其灵活的结构穿过所有血管。在流动状态下,RBCs输出血管活性介质以响应变形和其他生理或病理刺激。这种对血液流动的调节促进了有效的血液循环,进而优化了气体交换。影响血流的RBCs特性主要因素有血管内皮细胞(endothelialcell,EC)、血流变、红细胞比容(hematocrit, Hct)及衍生微粒(red cell-derived microparticles,RMPs)等有关,这些特性既可以单独也可以协同作用,最终影响血液循环及糖尿病等心血管疾病的发生与发展。

1 RBCs输出的血管调节性介质与糖尿病

1.1 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)

RBC内ATP的产生和抗氧化系统及各种生理病理压力的调节都是基于血红蛋白(hemoglobin, Hb)对氧气(oxygen,O2)的敏感性来实现的。当红细胞进入缺氧区域时,细胞内的信号通路被激活,充足的ATP被释放,并激活血管内皮上的嘌呤能受体,从而触发一氧化氮(nitric oxide,NO)和其他因子的分泌,导致血管舒张。ATP还可以通过抑制细胞间粘附和限制毛细血管通透性等方式保证循环的有效血流量[2]。虽然缺氧或红细胞变形时ATP会扩张血管以促进有效的O2输送[3],但Ferguson等[4]已通过密度梯度离心等方式证实缺氧本身并不会刺激ATP释放。剪切应力下,RBCs释放的ATP在内皮生化信号级联中起关键作用,Gou等[5]通过数值模拟研究发现每个RBCs最大ATP释放量取决于血管大小和Hct。虽然Hct增加到超过最佳值会增加总ATP释放,但会降低O2运输能力。RBCs是循环ATP的重要来源,2型糖尿病患者红细胞响应生理刺激进而释放ATP,这与嘌呤能信号失调诱导血管功能障碍有关。基于此靶点研发的替格瑞洛可以靶向调节RBCs,恢复糖尿病患者ATP和腺苷的生物利用度,从而减轻心血管并发症[6-7]。RBCs释放ATP功能缺陷也是肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制的重要触发因素[8]。此外,RBCs通过释放ATP、诱导平滑肌细胞松弛和减少血小板聚集来调节血管张力[9]。ATP的这种循环调节作用有望为糖尿病等心血管疾病的治疗提供新靶点。

1.2 内源性NO

在压力条件下,循环RBCs可以作为“救援机制”主动产生NO,NO的内源性产生具有特别重要的意义。Kuck等[6]通过RBCs特异性一氧化氮合酶(red blood cell-nitric oxide synthase,RBC-NOS)异构体研究发现内源性NO的产生需要Piezo1的打开和随后的Ca2+流入,并提出RBCs在心血管生理学中发挥的重要作用已经超越了被动氧转运。RBCs携带的内皮型一氧化氮合酶(endothelial NO synthase,eNOS)可限制急性心肌梗死的梗死面积,可成为心肌梗死后缺血/再灌注干预的新靶点[7]。内源性NO也可以通过促进周细胞松弛和扩张毛细血管来影响血流[8]。NO被氧化为亚硝酸离子(NO2-)后可以与Hb中游离巯基(R-SH)发生S亚硝基化,生成既可作为氧气来源又可作为微血管血流介质的S亚硝基硫醇(S-nitrosothiols, SNO)[9]。SNO的血管扩张作用为组织缺氧时增加微循环血流(血流的缺氧自动调节)提供了生理基础[10]。内源性NO通过直接S亚硝化细胞骨架蛋白以及α和β光谱蛋白来改善常氧条件下的膜柔韧性和RBCs变形性。糖尿病、血脂异常和高血压引起的血管内皮功能障碍降低了RBCs中NO的生物利用度,导致RBCs变形性降低。NO依赖的RBCs变形能力参与调节RBCs的流变行为,以改善糖尿病、微循环和高血压患者的高胆固醇血症[11]。基于这些发现,提高NO生物利用度的饮食和运动可能被推荐用于防止由NO介导的RBCs变形能力减低导致的缺氧性血管舒张,并有望为糖尿病等心血管疾病和血液疾病提供新的见解和治疗策略[12]。RBCs和RBCs内NO代谢也负责维持血压正常。因此,RBCs可能成为恢复心血管疾病NO稳态的治疗靶点[9]。

1.3 脂肪酸(fatty acid, FA)

RBCs是调节心血管功能的FA潜在储藏库。RBCs膜上的不饱和FA与膜的流动性和变形能力有关,有助于维持正常的RBCs结构和功能完整性[13],补充多不饱和FA还可以改善炎症性风湿病的疾病活动,成为类风湿性关节炎的辅助治疗措施[14]。饱和FA通过加重血脂异常而导致心血管疾病,特别是月桂酸(lauric acid,LA)会提高循环胆固醇水平。Alfhili等[15]的研究提供了LA促RBCs凋亡的证据,并为预防和管理心血管疾病的饮食干预提供了信息。Kostara等[16]的脂质组学分析深入了解了RBCs膜微环境的分子脂质特征,并明确这些特征会影响2型糖尿病患者微血管网络中的重要功能和流变行为。Chiva-Blanch等[17]也评估了西班牙人群RBCs膜中的FA与2型糖尿病间的关联性,结果显示RBCs膜中亚油酸(linoleic acid,LA)、α-亚麻酸(α-Linolenic acid,ALA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)占比均较低,二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)的占比则较高。这与经典危险因素无关,而与早期葡萄糖代谢较差有关。此外,较高占比的ALA和EPA以及DHA与降低的糖尿病风险相关。RBCs在心血管疾病中的作用越来越受到重视,RBCs膜上的FA也是心血管疾病的独立危险因素和生物标志。

2 RBCs和EC的相互作用与糖尿病

非粘附性和可变形性是RBCs的关键内在生物力学特征,这使其能够紧密挤压并通过最狭窄的微循环网络。RBCs与EC的粘附被认为是循环障碍的重要原因,但在健康条件下RBCs对EC的粘附性是微不足道的[18],其增强与血红蛋白病等许多疾病的病理生理有关[19]。正常情况下,EC和RBCs表面都被一层浓密的糖萼覆盖,RBCs在血管表面的滑动是由位于RBCs和EC表面的带负电荷的糖萼介导的,RBCs通过近场流动驱动 EC变形,EC对RBCs进行边缘推进[20]。在各种血管病变中,EC会逐渐失去这种保护性表面层,诱发RBCs和EC间的异常粘附,导致镰状细胞病中的血管闭塞性危象以及糖尿病的血管并发症[21]。

3 血流变学与糖尿病

血液流变学是关于血液流动和变形的科学。循环阻力由血管和流变学两部分组成,而流变学指标主要包括血液黏度、RBCs变形能力(刚性指数)和Hct等。早在1990年已经研究发现,在大血管中,血液流变学应根据体积流量来考虑,血液的黏度主要取决于RBCs浓度和血浆粘度,在较小程度上取决于RBCs的变形性和聚集性。但在微循环中,RBCs必须变形才能通过狭窄的毛细血管,RBCs流变学(即单个红细胞的变形能力)是流动阻力的主要决定因素。

3.1 RBCs变形性

RBCs变形性是指细胞能够根据流动条件的动态变化调整其形状,从而最大限度地减少流动阻力的特性。RBCs可变形性是微循环功能的重要组成部分,它似乎被生理剪切应力增强,同时又受到超生理剪切和(或)自由基暴露的负面影响。Tanashyan等[22]的研究表明,RBCs变形能力取决于JAK2基因中V617F突变的等位基因负载,并受 Ca2+/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信号传导机制和Na+-K+-ATP酶的调节[23]。RBCs变形能力最重要的调节因子是脾脏内刚性RBCs的清除。在脾微循环中定期对循环RBCs的变形能力进行机械检查,以便将无法变形通过狭窄脾狭缝的RBCs捕获并从循环中移除[24],否则刚性RBCs会破坏外周组织的灌注并直接阻塞微血管[25-26]。在临床上,RBCs变形能力既可以识别炎症的存在和严重程度,也可以评估和预测缺血性卒中,并可能发展为药物测试细胞模型和晚期血栓发展预测模型[27]。另外,糖尿病和高血压病人的RBCs变形能力会因机械性质的改变而降低,并且RBCs变形能力受损也会诱发糖尿病相关微血管病变[28]。RBCs的物理特性,包括它们在低剪切流中形成三维结构(即聚集)的趋势以及它们在高剪切流中伸长的能力(即变形性),直到最近才被视为机械传递过程,对血管反应性和组织灌注的影响具有深刻的意义[29]。

3.2 血液黏度

血液的动态黏度主要由RBCs变形性和聚集性决定,这对血液与血管壁的相互作用具有深远的影响[28]。血液黏度取决于循环细胞密度和血浆蛋白浓度。RBCs占循环细胞的90%,其高丰度决定其对心血管组织(主要是动脉壁、心脏瓣膜、肾脏、心肌和脑组织)具有永久性的生理和(或)病理影响。在生理上,RBCs是血液黏度的主要决定因素,因此也是循环血液对动脉壁施加摩擦力的主要因素;在病理上,RBCs与血管壁的急慢性局部碰撞,会导致RBCs发生溶血,进而成为氧化还原活性铁的主要来源[30]。糖尿病患者血浆粘度和RBCs聚集率明显升高,血浆和全血黏度以及RBCs聚集似乎与并发高血糖有关。

3.3 Hct

生理条件下Hct和Hb水平是血液黏度和氧气输送动力学的主要决定因素,而血液黏度和氧气输送动力学的变化会改变血管功能和结构。RBCs聚集在微循环的生理过程中起重要作用,人类RBCs的聚集性对Hct的变化最为敏感[31]。复杂的冠状动脉毛细血管床具有独特的结构和几何特征,所有冠状毛细血管都是开放的,它们的流量变化与Hct的变化息息相关[8]。Hct和Hb水平与心血管疾病风险相关,高Hct水平会增加心血管疾病的患病风险,而低Hct水平与心血管疾病间的关系仍有争议[32]。血液中高水平的Hct、Hb和RBCs计数会引发血管平滑肌功能障碍,而低水平Hct与血管结构异常有关。Hct、Hb和RBCs计数水平在正常范围内的升高可能对脉管系统产生有益影响。2型糖尿病患者的RBCs参数(Hct、Hb和RBC计数)与非糖尿病患者相比差异统计学意义,而血糖控制不佳的患者的Hct、Hb和RBC计数也显著降低。因此,除了对血糖控制进行评估外,还应考虑对RBCs参数进行定期评估,以便更好地管理2型糖尿病患者,预防发生重大并发症[33]。

4 RMP与糖尿病

RMP是从RBCs释放的亚微米颗粒,成分与完整RBCs显著不同,并且成分的性质组成受环境的影响。RMP生物活性包括促进凝血、免疫调节、促进内皮粘附以及通过影响NO生物利用度等来调节心血管功能,具有明显的血管活性特征[34]。RMP在循环中含量丰富,参与调节免疫反应并可以介导缺血性心力衰竭的细胞间的通讯[35]。RMP虽然可以去除受损的细胞成分延长RBCs寿命[36],但也会引发机体的炎症反应、血栓形成和自身免疫反应,是血管疾病中表现出功能性生物学特性的候选生物标志物。与健康个体相比,镰状细胞病(sickle cell disease,SCD)患者血液中有更多的RMP,其可以诱导内皮细胞产生活性氧,并促进SCD小鼠形成促炎和促粘附表型[37]。RMP还可以通过2个不同的途径激活凝血因子IX参与血栓的形成[38]。另外,RMP会通过介导微环境中的炎症,促进凝血和诱导内皮功能障碍诱发2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化。因此,RMP水平已经成为2型糖尿病的独立危险因素[39]。

5 总结和展望

由于人体解剖结构中所有RBCs膜的总面积约为体表面积的2 000倍,因此从RBCs膜中释放的任何血管活性介质都在循环中发挥相当大的作用。每个RBC每天通过毛细血管1 000～2 000次,大约每分钟通过一次,RBCs在血液中流动并与各种不同类型的细胞如EC、血小板、巨噬细胞和细菌等相互作用。RBCs在血液循环的过程中并不是被动的,它可以通过自身调节来适应不同组织器官的循环环境,以保障有效的O2运输,这也为糖尿病等心血管疾病的研究及治疗提供了新的视角和方向[40-42]。

利益冲突:无