肝衰竭患者能量代谢与血清甲状腺激素水平的相关性及其对预后的影响

刘 兴， 孔 明， 华 鑫， 杨银川， 徐曼曼， 毕研贞， 李 璐， 段钟平， 陈 煜

1 临沂市人民医院 感染科， 山东 临沂 276000； 2 首都医科大学附属北京佑安医院 a.肝病中心四科， b.营养科，北京 100069； 3 北京市肝衰竭与人工肝治疗研究重点实验室， 北京 100069； 4 青岛市立医院 感染科， 山东 青岛 266011

肝脏是机体的能量代谢中心，在营养物质的代谢中起着至关重要的作用。终末期肝病(end-stage liver disease, ESLD)患者肝脏的功能严重受损，从而导致患者的各种能量代谢紊乱和营养不良，进而导致患者的不良预后[1-4]。甲状腺激素对人体营养物质及能量代谢具有重要的调节作用，而对甲状腺激素水平的调节，肝脏也发挥了重要的作用。ESLD患者肝功能异常可影响甲状腺激素的水平从而导致低T3综合征，而低T3综合征又可导致低蛋白血症加重营养不良从而导致不良预后。甲状腺激素水平也可评估ESLD患者的病情及预后[5-7]。本研究通过对肝衰竭患者终末期肝病模型(MELD)评分、能量代谢与血清甲状腺激素水平的相关性以及对病情及预后的预测价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2016年11月—2019年4月在首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科住院的60例肝衰竭患者，其中男性50例，女性10例，平均(44.38±13.04)岁。急性及亚急性肝衰竭4 例，慢加急性肝衰竭56 例。在慢加急性肝衰竭患者中，47例为HBV感染所致，7 例为酒精导致，2例原因未明。肝衰竭的诊断符合第13届亚太临床微生物学与感染共识大会指南的诊断标准[8]。所有纳入的患者均无肿瘤、影响甲状腺激素及TSH水平的甲状腺疾病、糖尿病以及其他严重的基础疾病，服用抗凝药物及可能影响能量代谢病史的患者也被排除在外。所有患者随访180 d并将患者分为存活组和死亡组，其中接受肝移植的患者均归为死亡组。死亡组患者23例，存活组患者37例。

1.2 能量代谢监测 使用间接能量测定仪(Medgraphics corporation, Saint Paul, MN, USA)测定患者的静息能量消耗(resting energy expenditure, REE)及呼吸商(respiratory quotient, RQ)。在清晨测量前，患者需禁食至少8 h并在床上安静平卧至少30 min。保持房间的温度24～26 ℃，湿度45%～60%。

1.3 实验室指标 检测患者的生化指标应用奥林巴斯全自动生化分析仪AU5400 (Olympus, Tokyo, Japan)。甲状腺功能包括总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyroxine, TT3)、总甲状腺素(total thyroxine, TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH) 检测试剂盒采用美国雅培公司产品。使用雅培i2000SR仪器进行检测。

2 结果

2.1 患者的基线特征比较 死亡组的MELD评分显著高于存活组，而死亡组的血清TT3、FT3水平均显著低于存活组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。入组的所有肝衰竭患者低TT3和低FT3的发生率分别为78.2%和69.1%，低TT3及低FT3的发生率死亡组均显著高于存活组(P值均<0.05)(表1)。

表1 患者的基线特征比较

2.2 MELD评分、RQ、甲状腺激素水平三者之间的相关性分析 MELD评分与RQ、TT3、FT3、TSH呈负相关，RQ与TT3、FT3呈正相关(P值均<0.05)。REE与MELD评分及甲状腺激素水平之间均无相关性(P值均>0.05)(表2)。

表2 MELD评分、RQ、甲状腺激素水平之间的相关性分析

2.3 血清TT3、FT3水平预测肝衰竭患者预后的最佳分界点 血清TT3、FT3的ROC曲线下面积分别为0.733(95%CI：0.594～0.872)、0.732(95%CI：0.598～0.867)，均具有统计学差异(P值均<0.05)。通过患者的血清TT3、FT3水平预测肝衰竭患者生存预后的最佳分界点分别为0.75 nmol/L、2.37 pmol/L，其敏感度分别为67.6%、64.7%,特异度分别为90.5%、81.0%(图1)。

图1 肝衰竭患者血清TT3、FT3水平的ROC曲线

3 讨论

肝衰竭是一种临床上常见的严重肝病综合征，病情进展迅速，预后差，目前尚无特效的内科治疗手段，但通过积极的救治，部分肝衰竭是可以纠正的。对肝衰竭患者的病情和预后评估不当会丧失良好的救治时机，所以准确的评估肝衰竭患者的病情及预后对指导治疗是非常重要的。

肝脏在调节蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢方面具有非常重要的作用。ESLD患者普遍存在能量代谢紊乱，患者的葡萄糖氧化率降低，脂肪氧化率升高，从而表现为患者的RQ降低[2,9]。RQ随着不同代谢底物的变化而变化，其中脂肪为0.7，蛋白质为0.8，葡萄糖为1.0[10]。RQ与肝病的严重程度密切相关，慢加急性肝衰竭患者的RQ显著低于慢性乙型肝炎及肝硬化患者，而慢加急性肝衰竭死亡患者的RQ显著低于存活者，因此，RQ可反映能量代谢的变化并且与肝衰竭患者的预后密切相关。本研究死亡组和存活组的RQ均明显偏低，但死亡组与存活组间无显著差异(P=0.057)，考虑与本研究的样本量较少有关。

MELD评分可以很好地评估ESLD患者的病情及预后，且其预测价值要优于Child-Pugh分级[11-12]。MELD 评分≥30分是预测暴发型肝衰竭患者死亡的独立危险因素[13]。因此MELD评分被广泛应用于肝移植患者的筛选以及评估ESLD患者的预后等方面。本研究发现，死亡组肝衰竭患者的MELD评分显著高于存活组，与既往研究结果一致。

甲状腺激素在机体的生长发育，能量与营养物质的代谢方面发挥重要作用。甲状腺激素水平与肝功能密切相关。血液中T3大部分由T4经脱碘酶转化生成，Ⅰ型碘化甲状腺原氨酸5′脱碘酶主要存在于肝脏中，肝损伤严重时，由T4脱碘生成T3减少，从而导致血清T3水平明显下降。肝脏合成功能下降导致合成甲状腺结合蛋白减少以及终末期肝病患者的钠水潴留等情况均可影响血清甲状腺激素水平。低T3综合征以血清TT3、FT3减少，反T3水平升高，TT4、FT4及TSH水平正常或下降为特征的非甲状腺疾病综合征。用Child-Pugh分级A、B、C评估肝硬化病情的严重程度，随着肝硬化患者病情严重程度的增加，T3低于正常范围的患者数量显著增加，Child-Pugh评分与血清总T3水平呈负相关[14]。MELD评分>18的ESLD患者大部分存在低T3综合征，而肝移植后均能够得到纠正[15]。本研究发现肝衰竭患者中有78.2%的患者TT3低于检测正常值下限，有69.1%的患者FT3低于检测正常值下限，低TT3及FT3的发生率死亡组均显著高于存活组；肝衰竭死亡组及存活组患者的血清TT3及FT3平均水平均低于检测正常值下限，且肝衰竭死亡组患者的血清TT3及FT3平均水平均显著低于存活组。MELD评分与血清TT3、FT3、TSH水平及RQ呈负相关，RQ与血清TT3、FT3水平呈正相关。通过患者的血清TT3、FT3水平预测肝衰竭患者生存预后的最佳分界点分别为0.75 nmol/L、2.37 pmol/L。所以RQ、甲状腺激素水平与肝衰竭患者的病情严重程度具有一定相关性，对评估肝衰竭患者的病情严重程度以及预后具有潜在的临床应用价值。由于本研究未对患者的甲状腺激素水平进行动态的检测，所以随着患者病情的转归，甲状腺激素水平的变化趋势尚需进一步研究探讨。有研究[16-17]认为低T3综合征可减少机体的基础代谢及能量消耗，是一种保护反应。本研究发现血清甲状腺激素水平与REE无明显相关性，由于REE受影响因素很多，不能完全排除混杂因素的影响，需进一步扩大样本量进行研究探讨。

综上所述，肝衰竭患者可出现异常能量代谢状态导致呼吸商降低，并可出现甲状腺激素水平的异常，对评估肝衰竭患者病情严重程度及预后具有潜在的临床应用价值。由于本研究纳入的样本量小，行多因素分析的结果稳定性差，在以后的研究中，会进一步扩大样本量并进行多因素分析，从而校正混杂因素并筛选肝衰竭患者预后的影响因素。

伦理学声明：本研究于2016年8月30日经首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会批准，批号：京佑科伦字(2016)18号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘兴负责研究实施，分析数据，撰写论文；华鑫、杨银川、毕研贞、李璐负责研究实施，收集数据；徐曼曼负责分析数据，审核结果；孔明、段钟平、陈煜负责研究设计，审核结果及论文。