葡萄糖在目标范围内时间与糖尿病慢性并发症的相关研究进展

韦颖华,沈秋月综述,邵加庆审校

0 引 言

葡萄糖在目标范围内时间(time in range,TIR)是由持续血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)所衍生而得的指标之一。作为一种新的血糖控制指标,TIR与HbA1c之间的确切联系已得到了证实,其重要性和地位获得了多个国际共识的认可,同时越来越多的研究发现其与糖尿病慢性并发症的发生发展紧密相关。本综述回顾了TIR与糖尿病慢性并发症的相关性研究进展,以期为TIR未来的临床应用和研究提供参考。

1 TIR的定义

过去使用的自我血糖监测(self-monitoring blood glucose,SMBG)有着明显的局限性,如需要通过频繁采取指尖血获得血糖数据;只提供测量时间点的数据,不能提供血糖水平变化的方向或速率;依赖于患者自我监测的自主性,无法采取夜间血糖数据等。实际在临床试验中,低血糖的识别与时间范围的测量同样重要,而1999年问世的CGM能很好地反映患者即时血糖水平,得到更全面的数据以辅助临床决策,从而弥补了SMBG的缺陷。

TIR是由CGM所得的指标之一。2017年,糖尿病先进技术与治疗大会起草了CGM使用的国际共识,为CGM数据分析和报告选择了14个关键指标,其中TIR被定义为个体在目标葡萄糖范围内所花费的时间,可表示为CGM读数的百分比(%)或每天在该范围内花费的平均时间(小时和分钟),并首次强调了TIR的重要性。作为一个简单直观的度量标准,TIR提供了有关血糖控制质量的信息,报告患者在每个特定时间内的血糖情况,并且把糖尿病类型、年龄、妊娠状态和并发症等个体因素纳入考虑,支持进行个性化分析。在2019年,ATTD专家小组更新了其在《国际关于TIR的共识》中的建议,将TIR定位为糖尿病管理中最重要的指标之一,并就不同组患者的血糖分割点达成了共识,其中对于多数1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及T2DM患者,TIR的目标范围为70～180 mg/dL(3.9～10.0 mmol/L)[1]。

糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin A1c,HbA1c)是此前临床实践中评价血糖控制的金标准,研究已证实其与糖尿病慢性并发症的相关性,如在中国一项研究中,有慢性并发症的糖尿病患者平均HbA1c为8.2%±1.6%且63.0%血糖控制不佳(HbA1c >7.5%)[2]。但由于无法评估短期血糖变化,不能提供关于糖尿病控制的其他重要方面的信息如血糖变异性(已经证实与糖尿病慢性并发症密切相关)或低血糖事件的频率和分布,导致遗漏一些潜在的风险(如低血糖)和临床效益(如某些治疗方案可能改善血糖波动而无法反映在HbA1c上),HbA1c在评估和防治糖尿病慢性并发症的临床实际应用中存在一定的局限性。

2019年,Vigersky等[3]对18项研究进行了综述,发现T1DM和T2DM患者的HbA1c和TIR之间存在极好的相关性,TIR百分比每绝对变化10%,HbA1c变化0.8%(9 mmol/mol)。该分析为对TIR目标值达成共识提供了基础,提示目标HbA1c<7%(53 mmol/mol)和<6.5%(48 mmol/mol)时,TIR目标值应分别在65%和70%左右。此前,HbA1c一直作为糖尿病诊断和治疗的金标准被广泛使用,在TIR与HbA1c之间建立的确切联系有利于确定TIR的地位;并且TIR能够弥补HbA1c的部分局限性,是糖尿病临床研究一个新的、值得探索的指标。

2 TIR与糖尿病慢性并发症相关性的研究进展

糖尿病与广泛的慢性并发症相关,包括微血管病变如糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)和神经病变等,并且糖尿病是大血管病变如冠状动脉疾病、脑血管疾病等的主要风险因素。作为一种新的评估指标,TIR和糖尿病慢性并发症之间的相关性已经逐渐得到不同研究的证实。

2.1TIR与糖尿病微血管并发症TIR与糖尿病微血管并发症风险之间的相关性已经得到了较多的报道。Sheng等[4]在纳入了5644例T2DM患者的大型研究中发现,TIR越低,DKD、糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)和DR发生风险越高;TIR <40%是DKD的危险因素,TIR<70%为DPN的危险因素,TIR<50%为DR的危险因素,说明TIR可作为短期血糖控制的参考指标,预测糖尿病微血管并发症的发生风险。Malahi等[5]在成人T1DM患者中发现,与无微血管并发症的患者相比,有微血管并发症的患者年龄更大、糖尿病病程更长、HbA1c更高、TIR更低,其中糖尿病病程和TIR是糖尿病微血管并发症的独立风险因素,且TIR是因低血糖或酮症酸中毒住院的唯一独立危险因素。Alex等[6]也在T1DM患者中证实TIR与微血管并发症的存在呈负相关关系。

TIR与DR的相关性已经得到了较多的探索。Beck等[7]在糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)的事后分析中首次报道了TIR(来源于7点SMBG)与微血管并发症风险之间的相关性,发现TIR每降低10%,DR结局的校正风险增加64%。Hirsch等[8]观察到发生并发症的患者与未发生并发症的患者之间TIR差异为10%～12%(2.5～3 h/d)。之后的研究大多报告了通过CGM获得的TIR与T2DM微血管并发症之间的相关性。Lu等[9]研究了3262例T2DM患者,发现在校正了年龄、性别、BMI、糖尿病病程、血压和HbA1c后,更晚期的DR患者TIR显著降低,血糖变异性(glucose variability,GV)测量值显著升高,TIR与所有分期的DR呈显著负相关。Wang等[10]的研究纳入了2030位T2DM患者,发现TIR每绝对降低10%,DR风险增加8%。

关于TIR与DKD的相关性,Beck等[7]发现TIR每降低10%,微量白蛋白尿结局的校正风险增加40%。Yoo等[11]发现在校正各种混杂因素(包括GV)后,TIR每增加10%,T2DM患者的白蛋白尿风险降低6%。Chai等[12]发现TIR与T2DM患者尿白蛋白排泄率(UAER)密切相关,TIR与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿均呈显著负相关。

TIR与糖尿病神经病变之间的相关性也已经得到了多方报道。Mayeda等[13]发现TIR每降低10%,T2DM患者的DPN风险增加25%;Yang等[14]发现TIR水平降低与疼痛性糖尿病多发性神经病变风险增加相关;Li等[15]报告较高的TIR三分位数与较好的周围神经功能相关。糖尿病心血管自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)是常见的严重并发症,其中压力反射弧任何部分的功能障碍均可能导致直立性血压反应障碍,包括直立性低血压(Orthostatic hypotension,OH),其是老年人晕厥、跌倒的主要危险因素之一和直立性高血压(orthostatic hypertension,OHT),其与糖尿病神经病变的早期阶段相关[16];Yuan等[17]报道T2DM患者中,低TIR和低BMI是OH的独立危险因素,而低TIR和高BMI是OHT的独立危险因素,且血压的绝对变化值与TIR呈负相关;Guo等[18]和Kim等[19]报道T2DM患者中TIR和CAN的存在或严重程度之间有着独立于HbA1c和其他GV指标的稳定的负相关关系,Kim等同时证实葡萄糖高于目标范围时间(time above range,TAR)也与CAN的存在和严重程度独立相关。Guo等[20]还报道T2DM患者中TIR与泌汗神经功能障碍(被美国临床内分泌学家协会2015年指南推荐用于反映早期神经病变)的患病率呈独立的负相关关系,Feng等[21]报道T1DM患者中泌汗神经功能障碍与较低的TIR和夜间TIR、较高的TAR和夜间TAR独立相关。

2.2TIR与糖尿病大血管并发症在T2DM患者中也开始出现将TIR与大血管并发症相关联的证据。Lu等[22]分析了2215例T2DM患者的颈动脉内膜中层厚度(carotid intimal medial thickness,CIMT,亚临床动脉粥样硬化的一个成熟的标志物,已被证明在普通和糖尿病人群中都可以预测未来的心血管事件),发现TIR每增加10%,CIMT异常的风险降低6.4%。Yuri等[23]在Maastricht研究人群中观察到,每日GV的增加和TIR的降低与较大的主动脉僵硬度相关。Wang等[24]在纳入了1351名成年T2DM患者的前瞻性研究中发现,TIR与下肢动脉粥样硬化疾病(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)的风险呈负相关,并估计TIR每降低10%,经多变量调整的突发/进展性LEAD风险增加7%;Li等[25]也报道TIR与T2DM患者LEAD的存在及严重程度独立相关。Huang等[26]关于TIR与糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer,DFU)患者术后伤口愈合的相关性研究发现,TIR <50%的患者对比TIR≥50%组,在1个月内2次手术率较高、住院时间较长、住院费用较多,且TIR是DFU二次手术的独立危险因素;Xie等[27]则发现TIR与DFU住院患者的截肢和全因死亡率呈独立的负相关关系;Yin等[28]发现糖尿病足骨髓炎(DFO)患者围手术期TIR与截肢风险呈独立的负相关关系。Guo等[29]发现糖尿病合并房颤患者中,随着TIR四分位数的增加,卒中风险显著降低。王丹钰等[30]在T2DM合并冠心病患者中发现,TIR与冠状动脉病变严重程度及急性冠脉综合征的发生风险存在显著的独立相关性,TIR水平越低,SYNTAX评分越高,冠状动脉病变程度越重,发生急性冠脉综合征风险越高。在2013年DEVOTE试验的事后分析中,Bergenstal等[31]发现TIR与首次主要不良心血管事件的发生时间相关。Lu等[32]在纳入6225例T2DM患者的研究中发现,较低的TIR与全因死亡和心血管死亡的长期风险增加相关。

作为首个证明TIR变化与糖尿病慢性并发症改善相关的前瞻性研究,Ranjan等[33]在使用传感器增强胰岛素泵治疗1年的T1DM患者中研究了治疗诱导的TIR变化与白蛋白尿之间的相关性,发现治疗每诱导TIR增加10%与白蛋白尿减少18%相关。总之,不断出现的证据表明,TIR与糖尿病患者发生慢性并发症的风险呈负相关关系,并且优化TIR能够得到明显的获益。但另一方面,也有研究得到了不同的结论,如Cutruzzola等[34]在T1DM患者中并未发现TIR与颈动脉壁厚度和内皮功能之间的相关性,因此尚需更多的相关性研究和前瞻性研究来验证TIR与糖尿病慢性并发症的相关性。

3 TIR与糖尿病慢性并发症的关联机制

糖尿病慢性并发症的发病机制已经得到了一些探索,其重要危险因素之一是血糖控制不佳,包括高血糖和血糖波动。我们推测,TIR与糖尿病慢性并发症相关联的机制在于TIR的增加不仅代表异常血糖(包括高血糖和低血糖)的发生时间减少,并且GV也相应降低。此外,有大量文献支持TIR的恶化与胰岛功能密切相关,因此TIR的下降可能通过损害胰岛功能与糖尿病慢性并发症相关联。

首先,TIR降低时可能通过高血糖的增加和血糖变异度的增高损伤靶器官。研究已经证实,高血糖可能通过多种生化途径(如非酶糖基化和晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成、活性氧生成和作用增强、内质网(ER)应激等)与糖尿病慢性并发症相关联,并且在DKD、DR、糖尿病神经病变等并发症的研究中已经得到证实。因此,随着TIR的增加,高血糖相应减少,TIR也可能通过这些途径与糖尿病并发症的发生发展相关联。

另一方面,研究证实与持续性高血糖相比,波动性高血糖更多地增加了糖尿病患者并发症的发生率。Monnier等[35]首先通过CGM证实,与慢性持续性高血糖相比,血糖波动对氧化应激表现出更特异的触发作用。与体外证据一致的是,在T2DM患者中波动性高血糖对内皮功能和氧化应激的有害作用大于恒定高血糖,并能在葡萄糖正常化后诱导代谢记忆[36]。因此,GV也被认为在糖尿病并发症的易感性和进展中发挥了重要作用。而TIR与GV的负相关性也已经在之前的研究中得到了证实[37],并且对GV的提示作用也是TIR相对于HbA1c的一项重要优势。

另外,高糖毒性和血糖波动是胰岛β细胞功能损伤的重要原因,如孙中帅等[38]发现胰岛β细胞功能指数与血糖下降程度呈相关关系,并且有大量文献支持TIR与胰岛功能呈正相关关系[39]。血糖调节受胰岛素敏感性(insulin sensitivity,IS)和β细胞功能(β cell function,BCF)的影响,血糖波动与BCF受损相关,慢性高血糖(即葡萄糖毒性)可抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)还能通过葡萄糖毒性损伤BCF,而有利的胰岛储备功能有助于控制血糖波动及减少高血糖的频率。目前认为,血糖控制是糖尿病各种大血管并发症的关键环节,其中DM患者动脉粥样硬化的进展最重要的两个因素是IR和高血糖。Xu等[40]的研究表明,TIR与T2DM患者的胰岛α细胞和β细胞分泌功能相关,在不同时间点TIR与胰岛素分泌呈正相关,与能量负荷后胰高血糖素增加呈负相关;Rickels等[41]的研究发现餐后C肽峰值较高的患者与C肽峰值较低的患者相比,TIR显著增加;Ye等[42]的研究也证实IS和胰岛素分泌(独立于混杂因素,如HbA1c)与TIR相关,IS受损和胰腺BCF可能对CBG评估的TIR产生负面影响。因此可以推断,TIR与血糖控制之间的关联可能与IS和胰岛细胞功能有关。另外,肥胖患者发生T2DM的主要机制是IR,体重增加会加重IR,引发高胰岛素血症及尿酸、三酰甘油水平增加。但陈俊秀等通过连续血糖监测,评估并分析了血糖波动与BMI之间的关系,发现体重较轻组对比高BMI组有较低的胰岛素分泌指数及较大的血糖波动,他们推测,胰岛分泌功能障碍可能是BMI较小的T2DM患者血糖波动增加的原因[43]。因此,多种因素对疾病的影响仍值得进一步探索。

此外,考虑到低血糖的严重后果,如增加的心脑血管事件风险及低血糖昏迷,在糖尿病患者中进行低血糖监测具有重要意义,而低血糖本身也常见于血糖波动增加的糖尿病受试者中,在其血糖控制不佳而导致的有害结果中发挥了关键作用。而在最小化血糖和胰岛素波动后,可以观察到对糖尿病并发症的最大获益,从而提供更好的总体血糖控制[44]。而TIR优化的意义不仅在于异常血糖(包括高血糖和低血糖)减少,并且优化TIR能降低血糖变异性,减小血糖波动幅度,让血糖相对平稳地维持在指定区间内,这种多方面综合反映血糖控制质量的能力或许是TIR相较于HbA1c、GV等其他指标的最大优势。可以推测,TIR的改善可通过减少异常血糖的发生和降低血糖变异性,预防和改善DM慢性并发症,而其具体机制尚且有待进一步研究。

4 TIR的其他优势

与HbA1c相比,TIR具有一些值得关注的优势:首先,TIR包含给定时间范围内的所有血糖水平数据,并能够反映血糖的变异性;TIR能反映影响血糖的所有因素,在HbA1c和平均血糖不一致如贫血、缺铁、妊娠等情况下,TIR是比HbA1c更准确的血糖控制评估指标[1]。相反,HbA1c虽然能够反应糖尿病患者近3个月血糖的平均水平,但不能实时显示血糖水平,也不能概括代谢状态的复杂动态变化,并且在检测上存在很多局限性,如受个体遗传、生活方式、某些血液系统疾病的影响。Ling等[45]的研究显示,随着CKD的进展,HbA1c与葡萄糖管理指标和TIR的相关性均不断减弱,至尿毒症期HbA1c与TIR已无相关性,提示TIR可代替HbA1c作为CKD患者血糖监测的关键指标,对糖尿病慢性并发症的预后和转归有重要意义。

其次,TIR可更好地反映急性血糖干预后的效果,提供辅助治疗决策的有效信息;如在临床试验中,Sands等[46]发现索格列净组TIR从基线的54.0% 提高至68.2%,全天血糖处于高血糖的时间下降至25%,且低血糖事件未增加,肯定了索格列净用于T1DM患者的有效性和安全性;Bergenstal等[47]发现在甘精胰岛素300 U/mL(Gla-300)组和100 U/mL(Gla-100)组之间TIR无显著差别,但使用 Gla-300 治疗的患者血糖曲线更平滑;Feig等[48]发现在怀孕期间使用CGM的T1DM受试者TIR更高、高血糖事件更少,严重低血糖事件和处于低血糖范围的时间与对照组无显著差别,新生儿健康状况显著提升;Russell[49]、Tauschmann等[50]则通过TIR的增加证实了闭环胰岛素输注系统控制血糖的优越性。

再者,对于糖尿病患者,TIR比HbA1c更容易理解,同时更直观,增加了患者的可及性;在一项对3461例T1DM和T2DM患者的调查中,TIR被最多比例的患者认为对自身日常生活有重大影响[51];使用TIR作为评价糖尿病管理的指标,可以让患者对自身目前的血糖控制情况有更清晰的了解,并以即时的数据给予患者正向反馈,激励患者积极控制自己的血糖,帮助他们改善血糖控制。

流行病学和前瞻性研究表明,早期强化控制血糖能够降低糖尿病微血管和大血管并发症的风险。UKPDS研究显示,强化血糖控制可显著降低T2DM患者微血管并发症的风险[52]。研究人员发现DCCT试验强化治疗结束后4年内,DR和DKD风险持续降低[53],并且在10年后随访期间观察到微血管风险持续降低,心肌梗死和全因死亡的紧急风险降低[54]。动物实验也显示,早期开始良好的血糖控制可以预防高血糖诱导的氧化应激后损伤,但如果不良血糖控制维持更长时间则损伤不容易逆转[55];这种现象最近被定义为“代谢性记忆”,提示早期积极治疗的必要性。但同时,所有强化治疗均增加了低血糖的风险,而如果通过TIR进行血糖控制质量的评估,不仅能够进行即时的反馈,并且TIR增高不仅提示高血糖减少,且低血糖也减少,在用药安全性上比传统指标如HbA1c等更具备优势。

总的来说,TIR可提示血糖多方面异常,实时辅助治疗决策,而严格的血糖控制对降低糖尿病患者微血管和大血管并发症风险有明显获益。近年来的研究提示,TIR的增加不仅在糖尿病并发症的发生发展阶段具有意义,在糖尿病其他阶段也具有临床效益,如Ammar等[56]发现在重症的非糖尿病患者中,TIR>40%与生存率明显改善相关。除了达到既定血糖控制目标外,研究证明TIR 5-10%的小幅改善即可转化为显著的血糖获益[3]。在个性化医疗的时代,跟踪个体TIR水平的变化,有助于患者与医护人员一起制定合理的个体化血糖控制方案和目标。并且,因为TIR相较HbA1c等传统指标更为直观和容易理解,医护人员将更容易对糖尿病患者传达信息和进行教育。患者自身也可以通过TIR对目前的血糖控制水平有更为清晰的认识;TIR的减少能及时警示患者,TIR的增加也能给患者以直观的鼓励,增加他们控制血糖的动力。

5 总结与展望

TIR已逐渐成为糖尿病领域临床试验一个新的可供选择的研究终点,在过去的几年中,越来越多的研究证实了TIR与糖尿病患者慢性并发症风险之间存在关联,其机制可能是TIR增高所提示的异常血糖和血糖波动的减少。不可否认,TIR目前还存在一些局限性,如TIR是根据CGM数据计算的参数,但迄今为止尚无国际公认的CGM血糖测量标准化;TIR无法反映低、高血糖频率或严重程度,建议联合应用低、高血糖范围和严重程度的指标,如TAR和葡萄糖低于目标范围时间;最后需要指出,目前的研究仅探讨了TIR与部分糖尿病慢性并发症的关系,还有一些并发症尚未有研究涉及,并且大部分的研究未能提供更多的因果关系信息,仍需要进一步的前瞻性研究来获得TIR在慢性并发症的发生和进展中的明确作用。