肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎的有效性和安全性系统评价与Meta分析

史卜文，吕健，2，谢雁鸣，黎元元

1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院，北京100091

小儿支气管炎多发生于2.5岁以下小儿，病理学指小儿肺部毛细支气管发生炎症，临床常见的小儿支气管炎多由病毒性感染并发症引起[1]，也可能由细菌感染引起，是儿科常见的急性上呼吸道感染疾病。临床症状以持续性干咳和发热，以中、低发热为主；以喘憋为特点，发作时呼吸达60～80次/min以上，有呼气延长和吸气性喉喘鸣，尤以发病后2～3 d较严重，重症患儿明显表现鼻煸和吸气时出现“三凹征”（锁骨上窝、胸骨上窝、上腹部凹陷）[2]；甚至可合并心力衰竭或呼吸衰竭，治疗后大部分可缓解，很少出现死亡。该病属中医学“咳嗽”范畴，小儿脾肺娇嫩，极易感受外邪，生痰生湿阻于气道，使幼儿肺不得肃清而发病，治以止咳化痰为主[3-4]。肺力咳合剂主要由黄芩、前胡、百部、红花龙胆、梧桐根、白花蛇舌草、红管药组成。经药物研究分析其组方成分发现，红管药、百部可起到镇咳作用[5-6]；前胡能减少痰液分泌，溶解痰液，增强支气管纤毛运动，促进痰液排出。研究显示，经肺力咳合剂治疗后，患儿临床表现症状缓解程度明显优于对照组，且无明显不良反应，但对体质较弱易于反复的婴幼儿，由于肺脾气虚，应先扶正益气，继以化痰平喘止咳，才能收到更好的疗效[7]。

经检索肺力咳合剂系统评价相关文献，2016年发表过1篇相关文献[8]。笔者重新检索肺力咳合剂治疗小儿支气管炎相关的随机对照试验（RCT）发现，自2016 年发表相关系统评价至今，有新的相关RCT发表，为系统精准评价肺力咳合剂治疗小儿支气管炎的有效性和安全性，本研究对肺力咳合剂治疗小儿支气管炎的安全性和有效性进行系统评价，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①研究类型为RCT。②研究对象为小儿支气管肺炎患儿。③干预措施：对照组为常规对症支持治疗；试验组为常规对症支持治疗+肺力咳合剂。④结局指标：主要结局指标为咳嗽消失时间；次要结局指标有退热时间、肺啰音消失时间和不良反应发生率。

排除标准：数据不完整或明显有误的研究；回顾性研究；干预措施中存在其他中药（如中成药、中药提取物注射液、汤药）；当提取的数据库中发现重复发表的文献时保留其中的第1篇，在检索到的文献中出现数据重复者保留数据最全的1篇。

1.3 文献筛选

对于不能确定是否符合纳入标准的文献，由该领域的2位研究者讨论方式或请第三方或该领域的专家进行进一步评估。首先将初步筛选的文献导入NoteExpress进行复核，然后阅读文献标题和摘要进行初步筛选，排除明显不符合纳入标准的文献。进一步阅读可能符合纳入标准的文献全文，重新筛选文献，最终确定是否纳入。

1.4 质量评估

参考Cochrane 协作网推荐的“偏倚风险评估工具”，对排除后最终纳入的文献进行质量评价。主要从以下6个方面进行文献偏倚风险评价：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。通过阅读全文对每个方面做出低风险、高风险或不清楚的判断。质量评估由2名研究者独立完成，若遇分歧则由第三位研究人员解决。

1.5 文献管理与数据提取

使用Excel2019管理收集到的文件，创建信息检索表，包括第一作者、出版年份、人道主义基础、干预、目标方法、指标等，信息提取均由NoteExpress 进行管理。

1.6 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的RevMan5.4软件进行Meta分析。以I2检验评估统计学异质性：I2≤50%认为统计学同质性好，采用固定效应模型；I2>50%说明统计学异质性较大，采用随机效应模型，并进行敏感性分析或亚组分析，找出异质性原因，如疗效评价标准、年龄、性别、结局指标、试验组干预措施、对照药物等。计数资料采用相对危险度（RR），连续变量资料采用均数差（MD）作为治疗效应，两者均以效应值及其95%置信区间（CI）表示。若研究不适合做Meta分析，则进行描述性分析。若某结局指标所纳入的文献≥10篇，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检获得文献221篇，经NoteExpress查重后，初筛110篇阅读文献题目及摘要，纳入43篇进行全文阅读，最终纳入符合标准的文献24篇，均为中文，文献筛选流程见图1。

图1 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎文献筛选流程

2.2 纳入研究基本信息

共纳入24项研究，均有文字描述试验组与对照组基线具有可比性。干预措施主要为肺力咳合剂+常规治疗vs 常规治疗，样本量34～268 例，总样本量2 647例，其中试验组1 326例，对照组1 321例，见表1。

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表1 纳入研究基本信息

续表1

2.3 纳入研究质量评价

24项研究均未报告研究方案、样本量估算、盲法实施和随机分配方案的隐藏情况。4项研究[10-13]报告采用随机抽签分组、按先后分组、随机数字法、随机数字表法，其余研究均未报告随机的具体实施方案，仅提及随机字样，4项研究[14-17]未提及随机。1项研究[10]报告通过伦理审查，10项研究[9-11，14，18-19，26-27，29，31]报告患儿家属均签署知情同意书，1项研究[18]报告进行后期随访，所有研究均未报告脱落情况。纳入研究偏倚风险评估情况见图2、表2。

表2 纳入研究方法学质量评价

图2 纳入研究偏倚风险评估

2.4 Meta分析

2.4.1 咳嗽消失时间

23项研究[9-12，14-32]提及咳嗽消失时间，涉及患儿2 560例。根据研究的用药疗程不同分为3个亚组：用药1 周或以内[9-11，14，19-25，27-31]、用药疗程1～2周[12，16-18，26]、未提及用药疗程[15，32]。采用随机效应模型进行分析（P<0.000 01，I2=98%），Meta分析结果显示：用药1周或以内时，2组咳嗽消失时间比较差异无统计学意义（MD=-2.18，95%CI[-2.49，-1.86]，P<0.000 01）；当用药疗程1～2周时，试验组咳嗽消失时间优于对照组（MD=-1.23，95%CI[-1.49，-0.96]，P<0.000 01）；研究未提及用药疗程时，试验组咳嗽消失时间优于对照组（MD=-1.90，95%CI[-2.25，-1.55]，P<0.000 01），见图3。

从图3可见，用药疗程为1周或以内有10项研究的CI与其他研究不重叠，阅读原始文献发现，这些研究纳入患儿的平均年龄与其他6项研究存在较大差异，可能是导致异质性大的主要原因，剔除后重新分析其他6项研究[21-23，28-30]，结果显示：MD=-1.36，95%CI[-1.51，-1.22]，I2=0%，P<0.000 01；逐一排除研究进行敏感性分析发现，有1项研究[12]保留时，总I2>50%，异质性大，说明各亚组间存在异质性，阅读原始文献发现该研究的患儿病程与其他研究存在差异，有可能是导致组间异质性大的原因，将其剔除后得出：MD=-1.34，95%CI[-1.59，-1.09]，I2=0%，P<0.000 01。见图4。

图3 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎咳嗽消失时间森林图

图4 去掉异质性大的研究后的肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎咳嗽消失时间森林图

2.4.2 退热时间

17项研究[9-12，14，16，19-21，23-27，29，31-32]提及退热时间，涉及患儿1 777例。根据用药疗程不同（用药1周或以内、用药1～2 周、未提及用药疗程）进行亚组分析。

由于未提及用药疗程的研究仅有雷自强[32]，不能进行合并分析，故采用描述性分析，观察组退热时间（4.45±2.97）d，对照组为（6.79±4.01）d。其他亚组采用随机效应模型进行分析（P<0.000 01，I2=99%），Meta分析结果显示：当用药疗程为1 周或以内时，试验组退热时间显著短于对照组（MD=-1.51，95%CI[-1.69，-1.32]，P<0.000 01）；当用药疗程为1～2周时，试验组退热时间显著优于对照组（MD=-1.10，95%CI[-1.73，-0.48]，P<0.000 01）。见图5。

图5 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎退热时间森林图

由图5可见，部分CI与其他区间不重合，阅读原始文献发现，研究纳入患儿的平均年龄、用药疗程与其他6项研究存在较大差异，可能是导致异质性大的主要原因，将其剔除后重新分析其他6项研究，当去掉异质性较大的研究后[9-10，12，19-20，23-24，26-27，29]，I2=41%，P<0.000 01，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，当用药1 周或以内时[9-10，19-20，23-24，27，29]，试验组退热时间优于对照组（MD=-1.55，95%CI[-1.58，-1.51]，P=0.18）；当用药疗程为1～2 周时[12，26]，试验组退热时间优于对照组（MD=-1.34，95%CI[-1.57，-1.51]。P=0.56），见图6。

图6 去掉异质性较大的研究后肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎退热时间森林图

2.4.3 肺啰音消失时间

17项研究[9-10，12，14，16，19-24，26-30，32]提及肺啰音消失时间，涉及患儿1 620例。根据用药疗程（用药1周或以内、用药1～2周、未提及用药疗程）分为3个亚组。

由于未提及用药疗程仅有雷自强[32]，不能进行合并分析，故采用描述性分析，试验组肺啰音消失时间（6.58±1.68）d，对照组为（9.67±1.52）d。其他亚组由于异质性较大，采用随机效应模型进行分析（P<0.000 01，I2=98%），Meta 结果显示：当用药疗程为1周或以内时[9-10，14，19-24，27-30]，试验组肺啰音消失时间优于对照组（MD=-1.93，95%CI[-2.51，-1.35]，P<0.000 01）；当用药疗程为1～2周时，试验组肺啰音消失时间少于对照组（MD=-1.78，95%CI[-2.26，-1.29]，P<0.000 01），见图7。

由图7可见，部分研究CI与其他不重合，阅读原始文献发现，这些研究试验组的用药剂量与其他7项研究存在较大差异，可能是导致异质性大的主要原因，将其剔除后重新分析其他7 项研究[10，16，21，23，26，28，30]，I2=0%，P<0.000 01。结果显示：当用药疗程为1周或1周以内时[10，21，23，28，30]，采用固定效应模型进行分析，试验组肺啰音消失时间优于对照组（MD=-1.63，95%CI[-1.83，-1.44]，P=0.27）；当用药疗程为1～2周时[16，26]，试验组肺啰音消失时间优于对照组（MD=-1.50，95%CI[-1.92，1.07]，P=0.98）。见图8。

图7 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎肺啰音消失时间森林图

图8 去掉异质性较大的研究后肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎肺啰音消失时间森林图

2.4.4 不良反应发生率

15项研究[10-14，17，19-20，23-25，28-30，32]报告了出现不良反应，7项研究[11，13-14，17，23，28-29]报告出现了不良反应的发生情况（腹泻、皮疹、头晕、胃部不适等）。根据用药疗程（用药1周或以内、用药1～2周、未提及用药疗程）分为3个亚组。

由于未提到用药疗程亚组没有研究提及不良反应的发生情况，用药1～2周仅有尚桂芳[17]提到，不能进行合并分析，故采用描述性分析，2组均出现不良反应3例。对用药1 周或以内采用固定效应模型进行分析（P=0.17，I2=34%），结果显示，2组不良反应发生率差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI[0.62，1.31]，P=0.58），见图9。

图9 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎不良反应率森林图

2.5 发表偏倚分析

将研究个数≥10 个的小儿支气管炎患儿的退热时间、咳嗽消失时间、肺啰音消失时间进行发表偏倚分析，见图10～图12。从漏斗图可以看出，两侧研究不对称，说明可能存在潜在的发表偏倚，造成的原因是多方面的，如阳性结果的研究更容易发表，多篇文献中有低质量、小样本的研究，且所有纳入分析的研究均为中文，因此存在一定的语言发表偏倚等。

图10 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎退热时间漏斗图

图11 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎咳嗽消失时间漏斗图

图12 肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎肺啰音消失时间漏斗图

3 讨论

本次更新系统评价时增加了英文数据库检索，结局指标从咳嗽消失时间、退热时间、肺啰音消失时间评价肺力咳合剂治疗小儿支气管炎的有效性，更加贴近临床。

本研究全面纳入肺力咳合剂治疗小儿支气管炎的相关文献，根据建库以来所有文献记录的咳嗽消失时间数据进行分析，其中试验组总样本量1 326例，对照组总样本量1 321例，提及咳嗽消失时间的研究样本量1 275例。Meta分析结果显示，肺力咳合剂联合常规西药治疗儿童支气管炎有效，且优于西药常规治疗，退热时间、肺啰音消失时间均短于用常规西药治疗。

本研究主要从不良反应发生率评价肺力咳合剂治疗小儿支气管炎的安全性，24 项研究中有15 项研究[10-14，17，19-20，23-25，28-30，32]提及不良反应，其余9篇均未提及不良反应。15 项研究中有7 项研究[11，13-14，17，23，28-29]具体阐明不良反应的发生情况，多见恶心、呕吐、静脉炎、头晕、皮疹、腹泻、失眠。4 项研究[23，28-30]报告了出现不良反应患儿的转归。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，说明在常规西药治疗基础上使用肺力咳合剂不会增加安全性问题。肺力咳合剂联合常规西药治疗小儿支气管炎不仅可以起到协同增效的效果，且具备较好的安全性。

本研究将不同西药治疗标准化为常规治疗，各研究的常规治疗往往会因患儿体质和病情进行调整，且用药疗程也不尽相同，所以可能导致结果不一致。23项研究[9-12，14-32]中咳嗽时间疗效的主要标准略有不同，内容欠完整，没有标准参考建议等。在选择临床常见的退热时间和肺啰音消失时间时，对肺力咳合剂治疗儿童支气管炎的效果进行了比较全面和客观的评估。本文纳入的研究存在一定局限性：①16 项研究[9-10，14-20，26-32]提及选择性分类方法，但均未提及盲法和分配隐藏，无法确定是否真的实施了随机和盲法，从而产生偏倚；②报告中未提及研究方案，未对样本量进行估算；③1项研究[21]显示，随访持续了很长时间；④各研究均未报告脱落情况；⑤部分研究纳入样本量小，导致效率指标不稳定，试验效率低；⑥漏斗图的不对称分布显示出可见偏倚，表明研究人员在公布结果时可能存在主观偏见。根据目前的研究建议参考CONSORT标准设计实施进行大样本量和较低偏倚的随机对照临床试验。

综上所述，肺力咳合剂联合常规疗法治疗小儿支气管炎可改善发热、咳嗽、肺啰音等症状，效果优于单纯常规西药疗法，且无严重不良反应。但由于现有文献研究方法质量较低，证据水平较低，建议在今后的研究中采用广泛、精心设计的相关国际临床试验方案，以提高证据质量。